Wie die CAR-T-Zelltherapie körpereigene Immunzellen in Krebsbekämpfer verwandelt

Eine T-Zelle ist eine der wichtigsten Angriffszellen des Immunsystems. Sie ist darauf spezialisiert, infizierte oder abnorme Zellen bei direktem Kontakt abzutöten. Krebszellen können sich jedoch oft sehr gut vor ihnen verbergen. Die CAR-T-Zelltherapie ist ein Verfahren, bei dem die körpereigenen T-Zellen eines Patienten so verändert werden, dass dieses Verstecken zumindest bei bestimmten Krebsarten nicht mehr funktioniert. Dazu werden T-Zellen aus dem Blut entnommen, im Labor gentechnisch verändert und anschließend demselben Patienten wieder zurückgegeben. Dieser Vorgang wird als autologe Zelltherapie bezeichnet, weil die Zellen zu der Person zurückkehren, aus der sie stammen. Bei einigen Patienten führte dies zu einer Remission, nachdem andere Behandlungen bereits versagt hatten.

Das Zielerkennungssystem einer T-Zelle wird neu aufgebaut

Normalerweise erkennt eine T-Zelle Gefahr über ihren eigenen Rezeptor. Dieser kann nur winzige Proteinfragmente erkennen, wenn eine andere Zelle sie über ein bestimmtes Präsentationssystem auf ihrer Oberfläche darbietet. Krebszellen können diesem Mechanismus ausweichen, indem sie diese Präsentation verändern, sodass der T-Zelle nichts gezeigt wird, worauf sie reagieren könnte. Forschende umgingen dieses Problem, indem sie den Rezeptor der T-Zelle durch etwas Direkteres ersetzten: einen chimären Antigenrezeptor, kurz CAR. Ein CAR funktioniert weniger wie ein Schloss, dem ein Schlüssel durch eine bestimmte Tür zugeführt werden muss, sondern eher wie ein Enterhaken. Er heftet sich direkt an einen Marker auf der Oberfläche der Krebszelle – ohne dass dieser zuvor übergeben werden muss.

Strukturell besteht ein CAR aus miteinander verbundenen Bestandteilen: einem äußeren Abschnitt, der von einem Antikörper stammt und den Zielmarker erkennt, einer Verankerung durch die Zellmembran und einem inneren Abschnitt, der das „Angriffssignal“ auslöst, sobald der äußere Teil an sein Ziel bindet. Dieses Konzept wurde erstmals Anfang der 1990er-Jahre vorgeschlagen. Damals zeigte ein von Zelig Eshhar geleitetes Forschungsteam, dass sich eine Antikörper-Bindungsstelle mit der inneren Signaltechnik einer T-Zelle verbinden lässt, um die Zelle so umzuleiten, dass sie aufgrund direkter Erkennung tötet und nicht über den gewöhnlichen Rezeptorweg. Diese Idee blieb fast zwei Jahrzehnte weitgehend auf das Labor beschränkt, bevor sie tatsächlich einem Menschen verabreicht werden konnte.

Von der Remission eines Patienten zu zugelassenen Therapien

Der erste Hinweis darauf, dass dieses Konzept bei einem lebenden Menschen funktionieren könnte, kam 2011. Damals berichtete ein Team, dem auch Carl June angehörte, dass gegen einen Marker namens CD19 gerichtete, gentechnisch veränderte T-Zellen bei einem Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie eine dramatische Remission bewirkten. CD19 befindet sich auf der Oberfläche der meisten B-Zellen – jener Immunzellen, aus denen mehrere Leukämien und Lymphome entstehen. Damit war CD19 ein sinnvolles erstes Ziel: Eine umfassende Zerstörung von B-Zellen ist in einem gewissen Maß tolerierbar, während die Zerstörung von Zellen in einem lebenswichtigen Organ dies nicht wäre.

Dieser frühe Fall ebnete den Weg für größere Studien. Bei einer B-Zell-akuten lymphatischen Leukämie, die zurückgekehrt war oder nicht mehr auf die Standardbehandlung ansprach, führten gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zellen in der entscheidenden Zulassungsstudie bei einem beträchtlichen Anteil der Kinder und jungen Erwachsenen zu anhaltenden Remissionen. Eine verwandte, gegen CD19 gerichtete Therapie erzielte bei Erwachsenen mit refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom, einer Krebsart mit zuvor wenigen Behandlungsmöglichkeiten nach Versagen der Standardchemotherapie, relevante Ansprechraten. In jüngerer Zeit zeigte ein anderer CAR, der gegen BCMA gerichtet ist – einen Marker auf antikörperproduzierenden Plasmazellen –, einen klinischen Nutzen beim multiplen Myelom. Damit wurde der Ansatz auf eine völlig andere Blutkrebsart ausgeweitet.

Der Preis einer starken Immunreaktion

CAR-T-Zellen vermehren sich im Körper rasch, sobald sie ihr Ziel gefunden haben. Diese Vermehrung trägt sowohl zur Wirksamkeit der Therapie als auch zu ihrem Risiko bei. Wenn sich große Mengen von CAR-T-Zellen gleichzeitig aktivieren, überschwemmen sie den Blutkreislauf mit entzündlichen Signalmolekülen. Diese Reaktion, das sogenannte Zytokinfreisetzungssyndrom, kann von leichtem Fieber bis zu einem schweren, lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und einer Belastung der Organe reichen. Klinische Behandlungsteams verwenden inzwischen ein standardisiertes Bewertungssystem, um zu entscheiden, wie intensiv sie eingreifen müssen.

Ein zweites, eigenständiges Risiko betrifft das Nervensystem und nicht den übrigen Körper. Bei einigen Patienten treten Verwirrtheit, Schwierigkeiten bei der Wortfindung oder in schweren Fällen Krampfanfälle beziehungsweise eine Schwellung des Gehirns auf. Dieses Syndrom trägt inzwischen offiziell den Namen „immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome“, kurz ICANS. Es tritt nicht immer gleichzeitig mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom auf und erfordert eine eigene Überwachung sowie einen eigenen Behandlungsansatz. Das ist ein Grund dafür, dass spezialisierte Zentren nach der Infusion strenge Überwachungsprotokolle einhalten.

Warum Remissionen nicht immer anhalten

Auch wenn die CAR-T-Zelltherapie wirkt, ist ihre Wirkung nicht immer dauerhaft. Zwei voneinander unabhängige Probleme können dazu führen, dass der Krebs zurückkehrt. Erstens können Krebszellen den genauen Marker, für den der CAR entwickelt wurde, unbemerkt verlieren oder verbergen. Dieser Vorgang wird als Antigen-Escape bezeichnet. Ohne diesen Marker haben die CAR-T-Zellen nichts mehr, woran sie sich anheften und was sie angreifen können.

Das zweite Problem besteht darin, dass die CAR-T-Zellen selbst erschöpfen. Wiederholte Aktivierung kann sie in einen geschwächten Zustand versetzen, der als T-Zell-Erschöpfung bezeichnet wird. In diesem Zustand sind sie zwar noch vorhanden, haben aber einen großen Teil ihrer Fähigkeit zu töten verloren. Bei vielen Patienten bleiben die CAR-T-Zellen mit der Zeit einfach nicht dauerhaft im Körper, was die Dauer des Schutzes begrenzt, selbst wenn die anfängliche Reaktion stark war.

Warum solide Tumoren ein schwierigeres Problem darstellen

Die oben beschriebenen Erfolge betreffen allesamt Krebsarten, die im Blut oder im Knochenmark vorkommen – dort können CAR-T-Zellen zirkulieren und ihr Ziel leicht erreichen. Solide Tumoren, etwa in der Lunge, der Bauchspeicheldrüse oder der Brust, befinden sich in einer deutlich schwierigeren Umgebung. Gegen sie hat die CAR-T-Zelltherapie bisher eine wesentlich begrenztere Wirksamkeit gezeigt.

Hier verstärken sich mehrere Hindernisse gegenseitig. T-Zellen haben oft Schwierigkeiten, in ausreichender Zahl physisch in das dichte Gewebe eines soliden Tumors einzudringen. Die unmittelbare Umgebung des Tumors wirkt häufig gegen einen Immunangriff, anstatt ihn zu ermöglichen. Außerdem können verschiedene Zellen innerhalb desselben soliden Tumors unterschiedlich große Mengen des Zielmarkers oder überhaupt keinen Zielmarker tragen. Selbst ein erfolgreicher Angriff auf einen Teil des Tumors kann daher den Rest unberührt lassen. Die CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren ist weiterhin ein aktives Forschungsgebiet und keine etablierte Behandlung. Die bisherigen Ergebnisse bleiben deutlich hinter dem zurück, was bei Blutkrebsarten erreicht wurde.

Was ein Jahrzehnt klinischer Studien gezeigt hat

Betrachtet man die Studien zu Blutkrebs gemeinsam und nicht nur einzeln, zeichnen sich einige beständige Erkenntnisse zur Dauerhaftigkeit der Wirkung, zur Toxizität und zur Auswahl der Patienten ab. Die Ansprechraten unterscheiden sich je nach Erkrankung und danach, wie intensiv ein Patient zuvor behandelt wurde. Toxische Wirkungen lassen sich in der Regel kontrollieren, wenn sie früh erkannt werden. Deshalb gehören Bewertungssysteme und eine engmaschige Überwachung inzwischen zum Standard. Ebenso wichtig wie die Entwicklung der Zellen selbst ist die Auswahl von Patienten, deren Krebs den Zielmarker weiterhin trägt und die die akuten entzündlichen Risiken tolerieren können.

Die CAR-T-Zelltherapie ist kein universelles Heilmittel und steht nicht für jede Krebsart und jeden Patienten zur Verfügung oder ist für jeden geeignet. Bei einer klar definierten Gruppe von Blutkrebsarten ist sie zu einer nahezu echten Therapieoption in einer späten Behandlungslinie geworden, wo es zuvor keine gab: zu einer Möglichkeit, einen unveränderten Teil des eigenen Körpers eines Patienten in ein Werkzeug zu verwandeln, das gezielt das finden und abtöten kann, was mit den übrigen Behandlungen nicht erreicht werden konnte.