Was BRCA-Mutationen wirklich für Ihr Krebsrisiko bedeuten

BRCA1 und BRCA2 sind wahrscheinlich die beiden bekanntesten Krebsgene der Welt – fast ausschließlich wegen ihrer Verbindung zu Brustkrebs. Doch dieser Ruf wird der tatsächlichen Funktion dieser Gene nicht gerecht und vereinfacht, was eine Mutation in einem von ihnen für die Gesundheit eines Menschen tatsächlich bedeutet. Die Vererbung einer fehlerhaften Kopie verändert ein grundlegendes Reparatursystem in jeder Zelle des Körpers, und diese eine Veränderung wirkt sich auf mehrere verschiedene Krebsarten aus, nicht nur auf eine. Zu verstehen, was eine BRCA-Mutation tatsächlich verändert – und was sie nicht garantiert –, hilft zu erklären, warum zwei Menschen mit derselben Mutation sehr unterschiedliche Verläufe haben können.

Was BRCA1 und BRCA2 in einer gesunden Zelle tatsächlich tun

BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene. Ihre normale Aufgabe besteht darin, das Wachstum und die Teilung von Zellen zu kontrollieren. Konkret helfen sie bei der Reparatur einer der gefährlichsten Arten von DNA-Schäden, die eine Zelle erleiden kann: einem gleichzeitigen Bruch beider Stränge der DNA-Doppelhelix. Zellen reparieren diese Art von Bruch mithilfe eines Prozesses, der als homologe Rekombination bezeichnet wird. Dabei wird die unbeschädigte Version des betroffenen DNA-Abschnitts von einem passenden Chromosom kopiert und als Vorlage verwendet, um den beschädigten Abschnitt exakt wiederherzustellen.

Man kann sich das wie die Reparatur eines Risses in einem Buch vorstellen: Die fehlende Seite wird von einer identischen Kopie abgeschrieben, statt die eingerissenen Ränder einfach zusammenzukleben und zu hoffen, dass der Satz noch einen Sinn ergibt. Die Proteine BRCA1 und BRCA2 sind entscheidende Helfer bei diesem präzisen Kopiervorgang. Wenn eines dieser Gene eine Mutation aufweist, verfügen die Zellen weiterhin über andere, weniger präzise Möglichkeiten, beschädigte DNA zu reparieren. Diese Ersatzverfahren sind jedoch fehleranfälliger. Mit der Zeit ermöglicht diese ungenauere Reparatur, dass beschädigte, mutierte Zellen überleben und weitere Veränderungen anhäufen, die schließlich krebsartig werden können. Die Gene selbst wurden Anfang der 1990er-Jahre entdeckt – zunächst BRCA1 und dann BRCA2. Diese Arbeiten lieferten Forschern eine molekulare Erklärung für die seit Langem beobachteten Häufungen von Brust- und Eierstockkrebs in bestimmten Familien.

Wie viel zusätzliches Risiko ist tatsächlich gemeint?

Bei Brust- und Eierstockkrebs ist der Risikoanstieg durch eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation erheblich und gut belegt. Große gepoolte Studien, in denen Tausende Mutationsträger über längere Zeit beobachtet wurden, haben gezeigt, dass das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs deutlich über dem in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Lebenszeitrisiko von etwa 12 Prozent liegt. Auch das Eierstockkrebsrisiko ist erhöht, insbesondere bei BRCA1-Trägerinnen. Dabei handelt es sich um Durchschnittswerte aus großen Kohorten, nicht um individuelle Vorhersagen. Das tatsächliche Risiko einer bestimmten Frau kann deutlich über oder unter diesen Durchschnittswerten liegen – abhängig von der genauen Mutation, der Krebsvorgeschichte ihrer Familie und weiteren Faktoren, die noch nicht vollständig geklärt sind.

Wichtig ist auch, dass BRCA1 und BRCA2 zwar oft gemeinsam genannt werden, aber unterschiedliche Gene mit teilweise unterschiedlichen Risikoprofilen sind. Beide erhöhen das Brust- und Eierstockkrebsrisiko, doch das Verhältnis zwischen diesen beiden Krebsarten und das typische Erkrankungsalter unterscheiden sich zwischen den beiden Genen. Deshalb betrachten Humangenetiker ein BRCA1-Ergebnis und ein BRCA2-Ergebnis als miteinander verwandte, aber eigenständige Informationen – nicht als austauschbare Bezeichnungen.

Über Brust- und Eierstockkrebs hinaus: Bauchspeicheldrüse und andere Organe

Das durch BRCA-Mutationen bedingte Krebsrisiko beschränkt sich nicht auf die Fortpflanzungsorgane. Kohortendaten zu Mutationsträgern haben eine erhöhte Häufigkeit von Bauchspeicheldrüsenkrebs gezeigt, wobei der Zusammenhang bei BRCA2 offenbar stärker ist als bei BRCA1. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist insgesamt deutlich seltener als Brustkrebs. Daher führt selbst ein erhöhtes relatives Risiko zu einer geringeren absoluten Zahl von Erkrankungen. Der Zusammenhang ist jedoch real und hat beeinflusst, wie manche Familien mit hohem Risiko überwacht werden.

Breiter angelegte Untersuchungen zum Krebsrisiko bei BRCA2-Trägern haben außerdem erhöhte Raten mehrerer anderer Krebsarten neben Brust-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs festgestellt. Die Belege für jede einzelne zusätzliche Krebsart sind jedoch im Allgemeinen weniger umfangreich als die Daten zu Brust- und Eierstockkrebs, und das Ausmaß des zusätzlichen Risikos unterscheidet sich je nach Krebsart erheblich. In diesem Bereich vervollständigt die Forschung noch die Details, statt bereits feststehende Zahlen zu liefern. Das erinnert daran, dass eine BRCA-Mutation eher als allgemeine Verschiebung der Krebsanfälligkeit verstanden werden sollte und nicht als Risikofaktor für nur eine einzige Erkrankung.

Warum dieselbe Mutation nicht für alle dasselbe Risiko bedeutet

Eine der auffälligsten Erkenntnisse in diesem Forschungsgebiet ist, wie stark die Penetranz – also die tatsächliche Wahrscheinlichkeit, dass ein Träger an Krebs erkrankt – zwischen einzelnen Menschen und zwischen Studien variiert. Schätzungen aus unterschiedlichen Kohorten, die auf unterschiedliche Weise zusammengestellt wurden, haben merklich unterschiedliche Risikowerte für scheinbar denselben Mutationstyp ergeben. Ein Teil dieser Unterschiede spiegelt echte biologische Unterschiede zwischen Familien und Bevölkerungsgruppen wider. Ein anderer Teil hängt damit zusammen, wie die einzelnen Studien ihre Teilnehmer auswählten: Familien mit einer ungewöhnlich starken Krebshäufung lassen sich von vornherein eher genetisch testen.

Auch die Geschichte von Bevölkerungsgruppen spielt eine Rolle. Bestimmte BRCA1- und BRCA2-Mutationen treten in einigen Gemeinschaften deutlich häufiger auf, besonders in aschkenasisch-jüdischen Bevölkerungsgruppen. Der Grund ist, dass eine kleine Zahl von Vorfahren die Mutation vor Generationen trug und sie an viele Nachkommen weitergab. Dies wird als Gründermutation bezeichnet. Daher können sich Strategien für Gentests und die Risikoberatung je nach Abstammung sinnvollerweise unterscheiden, obwohl die zugrunde liegende Biologie der Mutation überall dieselbe ist.

Keimbahn versus somatisch: Zwei unterschiedliche Ursprünge desselben Gendefekts

Auch der Ursprung einer BRCA-Mutation ist von Bedeutung. Eine Keimbahnmutation ist seit der Geburt in praktisch jeder Zelle des Körpers vorhanden, wird von einem Elternteil vererbt und kann an Kinder weitergegeben werden. Eine somatische Mutation entsteht dagegen nur in bestimmten Zellen, häufig direkt in einem Tumor, irgendwann im Laufe des Lebens. Sie wird nicht vererbt und kann nicht an die nächste Generation weitergegeben werden. Beide Mutationsarten können dieselbe Reparaturfunktion in einer Krebszelle ausschalten. Nur eine Keimbahnmutation hat jedoch Auswirkungen auf Familienmitglieder und auf das eigene Risiko, später an einem zweiten, unabhängigen Krebs zu erkranken. Diese Unterscheidung ist ein Grund dafür, warum zur Einordnung der tatsächlichen Bedeutung eines BRCA-Ergebnisses für einen bestimmten Patienten häufig eine genetische Beratung und nicht nur ein Tumortest erforderlich ist.

Wenn der BRCA-Status die Behandlung beeinflusst: Die Logik hinter PARP-Inhibitoren

Derselbe Reparaturdefekt, der das Krebsrisiko erhöht, hat auch eine Möglichkeit für die Krebsbehandlung eröffnet. Laborarbeiten, darunter eine wegweisende Studie eines von Alan Ashworth geleiteten Forschungsteams, zeigten, dass Zellen ohne funktionsfähiges BRCA1 oder BRCA2 selektiv empfindlich gegenüber sogenannten PARP-Inhibitoren sind. Diese blockieren einen separaten, als Ersatz dienenden DNA-Reparaturweg. Gesunde Zellen können den Verlust dieses Ersatzwegs normalerweise verkraften, weil ihr System der homologen Rekombination weiterhin funktioniert. Eine Zelle, die ihre BRCA-basierte Reparatur bereits verloren hat – wie es bei vielen BRCA-mutierten Krebszellen der Fall ist –, kann dies jedoch nicht ausgleichen. Der doppelte Schaden erweist sich für die Zelle als tödlich.

Diese Beziehung, bei der zwei einzeln überlebensfähige Defekte in Kombination tödlich werden, wird als synthetische Letalität bezeichnet. Sie ist das Prinzip dahinter, warum der BRCA-Mutationsstatus bei einigen Therapieentscheidungen zu einem wichtigen Faktor geworden ist. Dabei ist wichtig, klar zu unterscheiden, was dies bedeutet und was nicht: PARP-Inhibitoren sind ein Behandlungsansatz, der bei Krebserkrankungen mit BRCA-bezogenem Reparaturdefekt untersucht wird, keine Heilung. Ihre Anwendung und die Behandlungsergebnisse unterscheiden sich je nach Krebsart, vorausgegangener Behandlung und individueller Biologie.

Was ein BRCA-Ergebnis einer Person tatsächlich sagt

In ihrer Gesamtheit zeigen die wissenschaftlichen Erkenntnisse, dass BRCA1 und BRCA2 die Wahrscheinlichkeit für mehrere Krebsarten – teilweise erheblich – verschieben, ohne das Schicksal eines Menschen eindeutig festzulegen. Die Risiken für Brust- und Eierstockkrebs sind am besten quantifiziert. Die Risiken für Bauchspeicheldrüsenkrebs und andere Krebsarten sind real, aber weniger präzise bemessen. Außerdem unterscheidet sich die Penetranz zwischen Familien so stark, dass Durchschnittswerte für eine einzelne Person nur begrenzt aussagekräftig sind. Entscheidungen über Gentests, Überwachung oder Möglichkeiten wie risikoreduzierende Operationen sind sehr individuell und sollten am besten mit einem Humangenetiker oder Arzt besprochen werden, der die konkrete Mutation, die Familiengeschichte und die Abstammung einer Person berücksichtigen kann – statt sich auf eine einzige bevölkerungsweite Statistik zu stützen.