Was Dickdarmpolypen über die Entstehung von Darmkrebs verraten

Ein Dickdarmpolyp ist eine kleine Ansammlung zusätzlichen Gewebes, die an der Innenwand des Dickdarms oder Enddarms wächst. Bei vielen Menschen, die eine Koloskopie erhalten, wird mindestens ein solcher Polyp gefunden. Einen Polypen zu finden, ist nicht dasselbe wie die Diagnose Krebs zu erhalten. Die große Mehrheit bleibt lebenslang harmlos, und manche Arten werden fast nie gefährlich.

Dennoch zeigt die Forschung über Jahrzehnte, dass die meisten Darmkrebserkrankungen nicht plötzlich aus dem Nichts entstehen. Sie entwickeln sich aus bestimmten Arten von Polypen, oft über viele Jahre hinweg und durch erkennbare biologische Veränderungen. Das Verständnis dieses Prozesses erklärt, warum manche Polypen Ärztinnen und Ärzte stärker beunruhigen als andere und warum ihre Entfernung während einer Koloskopie Krebs verhindern kann, bevor er entsteht.

Der klassische Weg: Von der normalen Schleimhaut zum invasiven Tumor

Der am besten untersuchte Weg wird als Adenom-Karzinom-Sequenz bezeichnet. Er beschreibt, wie sich in normalen Zellen der Dickdarmschleimhaut allmählich genetische Schäden ansammeln. Dabei durchlaufen die Zellen zunächst ein Zwischenstadium, das Adenom, bevor invasiver Krebs entsteht. Dieses Modell, das Eric Fearon und Bert Vogelstein detailliert ausgearbeitet haben, bildet nach wie vor die Grundlage für das heutige Verständnis der Wissenschaft von Darmkrebs.

Die Sequenz beginnt meist mit einer Mutation in einem Gen namens APC. APC wirkt normalerweise wie ein Bremspedal: Es hält ein Wachstumssignal zurück, das den Dickdarmzellen mitteilt, wann sie sich teilen sollen. Wird APC geschädigt, versagt diese Bremse, und die Zellen vermehren sich stärker als vorgesehen. So entsteht das früheste sichtbare Adenom.

Wenn ein Adenom wächst, nimmt es typischerweise weitere Mutationen auf. Häufig mutiert als Nächstes ein Gen namens KRAS, wodurch die Zellen zum Wachstum angeregt werden, auch wenn sie sich eigentlich nicht teilen sollten. Später versagt oft auch ein Gen namens TP53, das manchmal als „Wächter des Genoms“ bezeichnet wird, weil es normalerweise verhindert, dass sich geschädigte Zellen weiter teilen. Der Verlust der TP53-Funktion steht mit dem letzten Schritt hin zu invasivem Krebs in Verbindung: Die abnormen Zellen erlangen die Fähigkeit, Gewebegrenzen zu durchbrechen. In jedem Stadium können Pathologinnen und Pathologen unter dem Mikroskop eine zunehmende Dysplasie erkennen, also abnorme Muster des Zellwachstums.

Dieses schrittweise Modell ist gut belegt, beschreibt jedoch eine Tendenz und keine Gewissheit. Die meisten Adenome durchlaufen die vollständige Sequenz nie. Nur eine Minderheit entwickelt sich vollständig zu Krebs weiter, und wenn dies geschieht, erstreckt sich dieser Prozess meist über viele Jahre.

Nicht jeder Polyp birgt dasselbe Risiko

Polypen sind nicht alle gleich aufgebaut, und dementsprechend unterscheidet sich auch ihr Krebsrisiko. Hyperplastische Polypen, die bei einer Koloskopie am häufigsten gefunden werden, haben im Allgemeinen ein sehr geringes Risiko, jemals krebsartig zu werden. Adenomatöse Polypen weisen ein deutlich höheres Risiko auf, das tendenziell mit ihrer Größe und ihrem Wachstumsmuster zunimmt. Einige serratierte Polypen, die sich unter dem Mikroskop durch ein sägezahnartiges Muster auszeichnen, besitzen ebenfalls ein tatsächliches bösartiges Potenzial, obwohl sie früher den risikoarmen hyperplastischen Polypen zugeordnet wurden.

Dieser Unterschied ist in der Praxis von Bedeutung. Er ist ein Grund dafür, dass Ärztinnen und Ärzte das Gewebe eines entfernten Polypen genau untersuchen, anstatt alle Polypen als gleichartig zu behandeln.

Ein zweiter Weg: Der serratierte Weg

Nicht jeder Darmkrebs folgt der klassischen APC-KRAS-TP53-Sequenz. Die Forschung hat einen eigenständigen Weg identifiziert, den sogenannten serratierten Weg, der anders beginnt und einer eigenen molekularen Logik folgt.

Dieser Weg beginnt häufig mit einer Mutation im Gen BRAF statt in APC. Außerdem umfasst er weitreichende chemische Veränderungen der DNA, die als CpG-Insel-Methylator-Phänotyp oder CIMP bezeichnet werden. Dabei werden viele Gene durch Methylierung stillgelegt und nicht durch Mutationen. Die praktische Wirkung kann dem Verlust eines Tumorsuppressorgens ähneln, obwohl sich die DNA-Sequenz selbst nicht verändert hat. Auf diese Weise entstehende Tumoren sehen anders aus und verhalten sich teilweise anders als klassische, durch Adenome ausgelöste Tumoren. Dies ist ein Grund dafür, dass serratierte Polypen inzwischen als eigene Kategorie betrachtet werden.

Ein dritter Weg: Wenn die DNA-Reparatur selbst versagt

Ein dritter Weg zur Entstehung von Darmkrebs beginnt nicht mit einer bestimmten wachstumsfördernden Mutation. Stattdessen setzt er ein, wenn eine Zelle ihre Fähigkeit verliert, alltägliche Kopierfehler in ihrer eigenen DNA zu korrigieren. Gesunde Zellen verfügen über ein eingebautes Korrektursystem, die sogenannte Mismatch-Reparatur, das kleine Fehler behebt, die bei jeder DNA-Kopie entstehen. Wenn dieses System ausfällt, häufen sich Fehler rasch an, insbesondere in kurzen, sich wiederholenden DNA-Abschnitten, den sogenannten Mikrosatelliten. Dieses charakteristische Muster, als Mikrosatelliteninstabilität bezeichnet, kennzeichnet Tumoren, die durch einen grundlegend anderen Mechanismus entstanden sind als durch die chromosomale Instabilität der klassischen Sequenz.

Dieser Reparaturfehler kann zufällig innerhalb eines einzelnen Tumors entstehen, aber auch vererbt werden. Menschen, die mit einer fehlerhaften Kopie eines Mismatch-Reparaturgens geboren werden, haben ein als Lynch-Syndrom bezeichnetes Krankheitsbild, das von Henry Lynch ausführlich beschrieben wurde. Da jede Körperzelle bereits ein geschädigtes Reparaturgen trägt, benötigen Polypen bei Menschen mit Lynch-Syndrom deutlich weniger zusätzliche Veränderungen, um sich weiterzuentwickeln. Dies hilft zu erklären, warum sich ihre Tumoren ungewöhnlich schnell und in einem jüngeren Alter entwickeln können als typische sporadische Fälle.

Warum die Biologie für Vorsorgeuntersuchungen spricht

Diese drei Wege unterscheiden sich, haben aber eine gemeinsame Eigenschaft: Krebs entsteht nicht einfach sofort. Er entwickelt sich über Zwischenstadien, die jahrelang bestehen können, bevor es zur Invasion kommt. Genau dieses Zeitfenster nutzt die Koloskopie.

Große Studien, in denen Patientinnen und Patienten über Jahrzehnte beobachtet wurden, haben gezeigt, dass die Entfernung adenomatöser Polypen während einer Koloskopie – ein Verfahren, das als Polypektomie bezeichnet wird – mit deutlich niedrigeren Raten von Darmkrebs und Todesfällen durch diese Erkrankung im späteren Leben verbunden ist. Das bedeutet nicht, dass eine Koloskopie jedem einzelnen Menschen einen sicheren Schutz garantiert. Es bedeutet, dass die Unterbrechung des Prozesses von der Polypen- zur Krebsentstehung durch die Entfernung des Polypen auf Bevölkerungsebene funktioniert. Die Logik ist klar: Wenn eine Zelllinie mehrere aufeinanderfolgende Veränderungen benötigt, die sich über Jahre erstrecken, um krebsartig zu werden, verhindert ihre Entfernung in einem frühen, noch gutartigen Stadium, dass diese Sequenz überhaupt weiter abläuft.

Gene sind nur ein Teil der Geschichte

Keiner dieser drei Wege – der klassische, der serratierte und der durch eine gestörte Mismatch-Reparatur bedingte – beruht ausschließlich auf Veränderungen der DNA-Sequenz. Neben Mutationen häufen sich in Darmtumoren epigenetische Veränderungen an, also chemische Modifikationen, die beeinflussen, wie Gene abgelesen werden, ohne den zugrunde liegenden genetischen Code zu verändern. Diese beiden Arten von Veränderungen scheinen während des gesamten Prozesses zusammenzuwirken und nicht zwei miteinander konkurrierende Erklärungen darzustellen.

Noch nicht abschließend geklärt ist, warum ein bestimmter Polyp bei einer bestimmten Person den einen statt den anderen Weg einschlägt und warum so viele Polypen offenbar dauerhaft in ihrer Entwicklung stehen bleiben, ohne die Sequenz jemals vollständig zu durchlaufen. Jahrzehnte molekularbiologischer Forschung haben die beteiligten Schritte genauer aufgezeigt. Was ein einzelnes Adenom zur Weiterentwicklung bewegt oder es davor schützt, sich jemals weiterzuentwickeln, ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.