Warum Lungenkrebs nicht nur eine Krankheit ist – und was das für die Behandlung bedeutet

Lungenkrebs verursacht weltweit mehr Krebstodesfälle als jede andere Krebsart – und zwar in nahezu jeder untersuchten Region. Wie häufig er auftritt und wie tödlich er ist, hängt eng damit zusammen, wie verbreitet das Rauchen in einer Bevölkerung in den vergangenen Jahrzehnten war. Dieser Zusammenhang ist kein Zufall. Er spiegelt eine der am besten dokumentierten Beziehungen in der gesamten Krebsforschung wider.

Eine Krankheit, die von einer dominierenden, vermeidbaren Ursache geprägt ist

Die Belege gegen das Zigarettenrauchen wurden über Jahrzehnte gesammelt, nicht über Nacht. Eine wegweisende Studie, die Richard Doll und Austin Bradford Hill Anfang der 1950er-Jahre initiierten, begleitete britische Ärzte über viele Jahre und verglich Raucher mit Nichtrauchern. Eine fünfzigjährige Nachbeobachtung derselben Gruppe bestätigte, was die frühen Daten nahegelegt hatten: Raucher starben deutlich häufiger an Lungenkrebs als Nichtraucher, und je länger jemand rauchte, desto stärker stieg sein Risiko.

Dieselbe Langzeitforschung ergab etwas, das für heute lebende Menschen ebenso wichtig ist. Ein Rauchstopp senkt in nahezu jedem Alter messbar das Risiko, später an Lungenkrebs zu erkranken. Bei Menschen, die bereits diagnostiziert wurden, verbessert er zudem die Überlebenschancen. Das Risiko sinkt nicht sofort auf null und kehrt auch nie vollständig auf das Niveau eines lebenslangen Nichtrauchers zurück. Der Nutzen des Rauchstopps ist jedoch real und nimmt zu, je länger jemand rauchfrei bleibt.

Das bedeutet nicht, dass Lungenkrebs nur bei Rauchern auftritt oder dass jeder Raucher Lungenkrebs bekommt. Auch andere Belastungen und genetische Faktoren spielen eine Rolle. Unter allen bekannten Einflussfaktoren bleibt Tabakrauch jedoch mit großem Abstand der wichtigste einzelne Treiber der weltweiten Fallzahlen.

Zwei verschiedene Krankheiten unter einem Namen

„Lungenkrebs“ ist eigentlich ein Sammelbegriff. Die große Mehrheit der Fälle, etwa 80 bis 85 Prozent, gehört zu einer Kategorie, die als nicht-kleinzelliger Lungenkrebs oder NSCLC bezeichnet wird. Sie umfasst mehrere Subtypen und wächst und streut tendenziell vergleichsweise langsamer. Bei den übrigen Fällen handelt es sich um kleinzelligen Lungenkrebs oder SCLC, eine seltenere, aber deutlich aggressivere Form, die stark mit dem Rauchen verbunden ist und dazu neigt, sich früh auszubreiten.

Die Unterscheidung ist nicht nur von akademischer Bedeutung. Umfangreiche genetische Untersuchungen des kleinzelligen Lungenkrebses haben gezeigt, dass er ein anderes Muster von DNA-Veränderungen aufweist als NSCLC. Das hilft zu erklären, warum sich beide Erkrankungen so unterschiedlich verhalten und warum Ärzte sie mit unterschiedlichen Behandlungsstrategien angehen. Zu wissen, an welchem Typ ein Patient erkrankt ist, beeinflusst nahezu jede nachfolgende Entscheidung.

Die genetischen Schalter hinter dem Tumorwachstum

Beim NSCLC teilt sich das Bild weiter auf, sobald man die Gene betrachtet, die einzelne Tumoren antreiben. Manche Tumoren tragen eine Veränderung im Gen EGFR, das Zellen normalerweise dabei hilft, Wachstumssignale zu empfangen. Die mutierte Variante bleibt in der „An“-Position und veranlasst die Zelle, sich weiter zu teilen. Forschende entdeckten 2004, dass Tumoren mit dieser Mutation stark auf ein Medikament namens Gefitinib ansprachen, das das fehlerhafte Signal blockiert. Dies war ein früher und wegweisender Beleg dafür, dass das genetische Profil eines Tumors vorhersagen konnte, welches Medikament wirken würde.

Eine andere NSCLC-Untergruppe weist etwas Ungewöhnlicheres auf: Zwei Gene sind zu einem einzigen Gen miteinander verschmolzen und erzeugen dadurch ein dauerhaft aktives Wachstumssignal. Ein japanisches Forschungsteam unter Leitung von Hiroyuki Mano identifizierte diese als EML4-ALK bekannte Fusion im Jahr 2007. Wie EGFR-Mutationen definiert sie eine bestimmte Patientengruppe, deren Tumoren auf Medikamente ansprechen können, die speziell zur Blockade dieser Fusion entwickelt wurden.

KRAS-Mutationen sind noch häufiger, waren historisch jedoch deutlich schwieriger medikamentös zu behandeln. Das KRAS-Protein befindet sich an einer zentralen Stelle der Wachstumssignalübertragung in der Zelle, und seine Struktur machte es jahrzehntelang nahezu unmöglich, direkt darauf abzuzielen. Die Forschung hat inzwischen gezeigt, dass KRAS-mutierte Lungentumoren ebenfalls nicht alle gleich sind. Sie lassen sich in weitere Untergruppen mit unterschiedlicher Biologie, unterschiedlichen Mustern der Immunaktivität und unterschiedlichen Schwachstellen aufteilen. Diese Erkenntnis hat neue Wege zur Behandlung einer Mutation eröffnet, die einst als unangreifbar galt.

Medikamente auf das genetische Profil eines Tumors abstimmen

Die Geschichte von EGFR endete nicht mit der ersten Generation von Medikamenten. Tumoren entwickeln häufig neue Mutationen, durch die sie frühen EGFR-Hemmern entkommen können. Deshalb entwickelten Forschende neuere Medikamente, die diesen Fluchtweg überwinden sollen. Eine große klinische Studie zeigte, dass Osimertinib, ein EGFR-Hemmer der dritten Generation, die Behandlungsergebnisse im Vergleich zu älteren gegen EGFR gerichteten Medikamenten verbesserte, wenn es bei EGFR-mutiertem NSCLC als Erstbehandlung eingesetzt wurde. Die Erkenntnis aus beiden Kapiteln der EGFR-Geschichte ist dieselbe: Zielgerichtete Medikamente wirken nur bei Tumoren, die die passende genetische Veränderung tragen – und diese wird durch Tests identifiziert, nicht durch Vermutungen.

Das Immunsystem darin schulen, den Tumor zu erkennen

Eine andere Strategie umgeht die Tumorgenetik weitgehend und setzt stattdessen beim Immunsystem an. Krebszellen können einen molekularen Kontrollpunkt namens PD-1/PD-L1-Signalweg ausnutzen. Dieser verhindert normalerweise, dass Immunzellen körpereigenes gesundes Gewebe angreifen, und wirkt im Grunde wie eine Fahne, die den benachbarten Immunzellen signalisiert, dass sie sich zurückhalten sollen. Medikamente, die diesen Signalweg blockieren, ermöglichen es den Immunzellen wieder, den Tumor zu erkennen und anzugreifen.　Frühe Studien zeigten, dass diese Antikörper bei mehreren Krebsarten, darunter Lungenkrebs, anhaltende Behandlungserfolge erzielen konnten. Eine spätere Studie speziell bei fortgeschrittenem NSCLC ergab, dass Pembrolizumab, ein solcher Kontrollpunkthemmer, das Überleben im Vergleich zu einer Standardchemotherapie verlängerte – insbesondere bei Tumoren mit hohen Mengen des Proteins PD-L1 auf ihrer Oberfläche. Dieser PD-L1-Wert, der anhand einer Tumorbiopsie bestimmt wird, hilft heute dabei einzuschätzen, wer wahrscheinlich am meisten profitieren wird.

Warum Tumoren immer wieder Wege finden, die Behandlung zu umgehen

Selbst gut passende Behandlungen wirken letztlich häufig nicht mehr, und ein wichtiger Grund dafür liegt im Tumor selbst. Eine detaillierte Nachverfolgung von NSCLC-Tumoren hat gezeigt, dass ein einzelner Tumor nur selten aus identischen Zellen besteht. Stattdessen enthält er mehrere genetisch unterschiedliche Zellpopulationen, die nebeneinander wachsen – ein Phänomen, das als intratumorale Heterogenität bezeichnet wird. Man kann sich das weniger wie einen einzelnen Gegner vorstellen, sondern eher wie eine Menge, von der ein Medikament zwar den Großteil beseitigen, aber einige resistente Mitglieder zurücklassen kann.

Diese überlebenden Zellgruppen können Mutationen tragen, die sie von Natur aus gegen das jeweils eingesetzte Medikament resistent machen. Die Behandlung wirkt dann wie ein Filter: Sie beseitigt empfindliche Zellen, während resistente Zellen sich vermehren und schließlich die Oberhand gewinnen. Diese klonale Evolution, die bei der zeitlichen Beobachtung von Tumoren direkt festgestellt wurde, erklärt mit, warum Rückfälle nach zunächst erfolgreicher Behandlung so häufig sind und warum Onkologen im Verlauf der Behandlung zunehmend nach neuen Mutationen suchen, anstatt davon auszugehen, dass eine anfängliche Übereinstimmung unbegrenzt bestehen bleibt.

Prävention und Früherkennung bleiben am wichtigsten

Trotz aller Fortschritte beim Verständnis der Genetik von Lungenkrebs bleibt der eindeutigste Ansatz zur Verringerung der Todesfälle der älteste: nicht zu rauchen beziehungsweise mit dem Rauchen aufzuhören. Für Menschen mit hohem Risiko aufgrund ihres Alters und einer langen Rauchgeschichte bietet ein Niedrigdosis-CT-Screening die Möglichkeit, nach Lungenkrebs zu suchen, bevor Symptome auftreten – mit einer Untersuchung, bei der die Strahlendosis niedriger ist als bei einem Standard-CT. Ob und wie häufig eine solche Untersuchung durchgeführt werden sollte, hängt von den individuellen Risikofaktoren ab und sollte am besten gemeinsam mit einem medizinischen Ansprechpartner entschieden werden, nicht nach einer für alle gleichermaßen geltenden Empfehlung.

Die Lungenkrebsforschung hat sich in den vergangenen siebzig Jahren von einer einzigen, eindeutigen Beobachtung über Zigaretten zu einer zunehmend detaillierten Karte der genetischen und immunologischen Merkmale entwickelt, die einen Tumor vom anderen unterscheiden. Diese Karte hat die Krankheit nicht einfacher gemacht. Wenn überhaupt, hat sie gezeigt, wie viele verschiedene Formen von „Lungenkrebs“ sich unter einem einzigen Namen verbergen – jede mit ihren eigenen Schwachstellen und ihren eigenen Möglichkeiten, sich anzupassen, wenn sie angegriffen wird.