Wie Darmbakterien das Krebsrisiko und den Behandlungserfolg beeinflussen können

Im menschlichen Darm leben Billionen von Bakterien, die unauffällig die Verdauung, den Stoffwechsel und die Immunfunktion beeinflussen. In den vergangenen anderthalb Jahrzehnten haben Forschende herausgefunden, dass diese Gemeinschaft, das sogenannte Darmmikrobiom, auch eine überraschende Beziehung zu Krebs hat. Einige Darmbakterien scheinen die Entstehung von Tumoren zu begünstigen. Andere scheinen dem Immunsystem dabei zu helfen, bereits bestehende Tumoren zu bekämpfen – auch während einer Behandlung mit modernen Immuntherapeutika. Das Gesamtbild ist noch unvollständig, doch einige spezifische Erkenntnisse haben sich ausreichend bestätigt, um die wissenschaftliche Vorstellung von diesem Zusammenhang zu prägen.

Wenn Darmbakterien die Entstehung eines Tumors begünstigen

Ein Bakterium hat in diesem Forschungsfeld mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen als jedes andere: Fusobacterium nucleatum. Es lebt normalerweise im Mund, tritt jedoch im Gewebe von Darmkrebstumoren in deutlich höheren Mengen auf als im gesunden Dickdarmgewebe. Das allein wäre nur eine Korrelation. Mechanistisch bedeutsam wird der Befund durch ein bestimmtes Molekül, das dieses Bakterium trägt. Es bindet an ein Protein auf der Oberfläche von Darmzellen – ein Protein, das normalerweise dazu beiträgt, dass Zellen zusammenhaften und sich geordnet verhalten. Wenn das bakterielle Molekül daran bindet, wird in der Zelle ein wachstumsfördernder Signalweg aktiviert. Dadurch teilen sich die Darmzellen stärker, als sie sollten.

Fusobacterium ist nicht der einzige mögliche Auslöser. Ein bestimmter Stamm von Bacteroides fragilis, einem Bakterium, das normalerweise ein harmloser Bestandteil der Darmgemeinschaft ist, kann ein Toxin produzieren, das eine bestimmte Art entzündlicher Immunreaktion in der Darmschleimhaut hervorruft. In Studien an Mäusen beschleunigte dieser Toxin produzierende Stamm die Entstehung von Darmtumoren, indem er Immunzellen aktivierte, die Entzündungen fördern, anstatt sie zu beruhigen.

Arbeiten aus dem Labor von Cynthia Sears, das diesen Toxin produzierenden Stamm erstmals mit Darmtumoren in Verbindung brachte, fanden später einen ähnlichen Zusammenhang beim Menschen. Patientinnen und Patienten mit einer erblichen Erkrankung namens familiäre adenomatöse Polyposis, bei der ein sehr hohes Lebenszeitrisiko für Darmkrebs besteht, tragen häufig Ansammlungen von Bakterien, die sich in Strukturen namens Biofilmen auf der Darmschleimhaut zusammenlagern. Diese Biofilme können dieselben tumorfördernden Arten enthalten, die auch bei Mäusen gefunden wurden. Ihr Vorkommen in einer Hochrisikogruppe deutet darauf hin, dass die Ansammlung von Bakterien – und nicht nur einzelne Arten – für die Entstehung von Tumoren im Dickdarm bedeutsam sein könnte.

Ein zweites Problem: Bakterien, die Tumoren bei der Behandlung helfen, resistent zu werden

Die Rolle von Fusobacterium endet möglicherweise nicht, sobald ein Tumor entstanden ist. Untersuchungen an Darmkrebsgewebe ergaben, dass das Bakterium auch dazu beitragen kann, dass Tumorzellen eine Chemotherapie überleben. Dies scheint es zu erreichen, indem es einen zellulären Prozess beeinflusst, durch den gestresste Zellen beschädigte Bestandteile recyceln und dadurch weiterleben können, anstatt abzusterben. In Darmkrebsproben war ein stärkeres Vorkommen von Fusobacterium mit einer größeren Resistenz gegenüber gängigen Chemotherapeutika verbunden. Dieses Muster deutet darauf hin, dass derselbe Organismus, der an der Entstehung mancher Darmtumoren beteiligt ist, diese später auch schwerer behandelbar machen könnte.

Wie Darmbakterien das Immunsystem prägen

Um zu verstehen, warum Bakterien für Behandlungen wichtig sind, die auf das Immunsystem angewiesen sind, lohnt sich ein Blick auf eine sehr alltägliche Aufgabe von Mikroorganismen: die Verdauung von Ballaststoffen. Wenn Darmbakterien Ballaststoffe fermentieren, produzieren sie kleine Moleküle, die als kurzkettige Fettsäuren bezeichnet werden, darunter Butyrat. Butyrat ist nicht bloß ein Stoffwechselnebenprodukt. Es sendet Signale an Immunzellen in der Darmschleimhaut und fördert die Entwicklung einer Untergruppe dieser Zellen, der regulatorischen T-Zellen.

Regulatorische T-Zellen wirken gewissermaßen wie ein Bremspedal des Immunsystems und verhindern, dass sich Entzündungen unkontrolliert verstärken. Dieser einzelne Mechanismus verdeutlicht ein übergeordnetes Muster in diesem Forschungsbereich. Darmbakterien besetzen nicht nur den Verdauungstrakt, sondern prägen aktiv, wie ruhig oder reaktionsbereit das Immunsystem ist – mit Folgen, die weit über den Darm selbst hinausreichen.

Darmbakterien und der Erfolg einer Immuntherapie

Diese immunregulierende Funktion wird bei Immun-Checkpoint-Inhibitoren klinisch bedeutsam. Dabei handelt es sich um eine Klasse von Krebsmedikamenten, die natürliche Bremsen des Immunsystems lösen, damit es Tumorzellen angreifen kann. Mehrere unabhängige Studien, die ungefähr zur gleichen Zeit veröffentlicht wurden, ergaben, dass Krebspatientinnen und -patienten mit bestimmten Darmbakterienprofilen mit größerer Wahrscheinlichkeit auf eine Behandlung mit Anti-PD-1-Checkpoint-Inhibitoren ansprachen – und zwar bei verschiedenen Tumorarten, darunter Melanome und epitheliale Karzinome. Eine dieser Studien, die von einem Forschungsteam unter Beteiligung von Jennifer Wargo geleitet wurde, untersuchte die Darmbakterien der Patientinnen und Patienten zusammen mit einer detaillierten Analyse der Immunaktivität in ihren Tumoren. Eine vielfältigere, günstigere Bakteriengemeinschaft ging mit einer stärkeren Immunaktivität direkt im Tumor einher.

Der Zusammenhang beschränkt sich nicht auf Anti-PD-1-Medikamente. Bei Mäusen hing die Antitumorwirkung einer CTLA-4-Checkpoint-Blockade, einer verwandten Immuntherapie, stark vom Vorhandensein bestimmter Darmbakterien ab. Tiere, die ohne eine normale Darmbakteriengemeinschaft aufgezogen worden waren, sprachen deutlich schlechter auf dieselbe Behandlung an. Unabhängig davon stellten Forschende fest, dass die Zugabe einer bestimmten nützlichen Bakterienart, Bifidobacterium, zur Darmgemeinschaft von Mäusen während der Behandlung mit einem verwandten Checkpoint-Medikament die Tumorkontrolle verbesserte. Dies geschah offenbar, indem die Fähigkeit bestimmter Immunzellen gesteigert wurde, den Rest des Immunsystems auf das Vorhandensein des Tumors aufmerksam zu machen.

Zusammengenommen weisen diese präklinischen und klinischen Befunde aus unterschiedlichen Richtungen auf dieselbe Idee hin. Das Darmmikrobiom scheint zu beeinflussen, ob eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren erfolgreich ist. Welche Bakterien genau von Bedeutung sind und warum, unterscheidet sich zwischen den Studien jedoch noch teilweise.

Chemotherapie, Antibiotika und das Mikrobiom

Checkpoint-Inhibitoren sind nicht die einzigen Behandlungen, die beeinflusst werden. Bei Mäusen wirkt das Chemotherapeutikum Cyclophosphamid teilweise dadurch, dass bestimmte Darmbakterien den Darm verlassen und an anderer Stelle im Körper Immunzellen stimulieren können. Wurden diese Bakterien beseitigt, schwächten sich die antitumoralen Immunwirkungen des Medikaments ab. Dies deutet darauf hin, dass manche Vorteile einer Chemotherapie – und nicht nur einer Immuntherapie – von einer intakten Darmbakteriengemeinschaft abhängen könnten.

Diese Abhängigkeit wirft eine praktische Frage auf: Antibiotika. Mehrere Studien mit Krebspatientinnen und -patienten haben ergeben, dass die Einnahme von Antibiotika um den Zeitpunkt einer Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren herum mit schlechterem Ansprechen und kürzerem Überleben verbunden ist. Dieses Muster ist bei verschiedenen Patientengruppen so konsistent, dass es ernst genommen werden sollte. Die wahrscheinlichste Erklärung ist, dass Breitbandantibiotika dieselben Bakterienpopulationen beeinträchtigen, die andernfalls die Immunaktivität unterstützen. Das bedeutet nicht, dass Antibiotika vermieden werden sollten, wenn sie medizinisch notwendig sind. Infektionen bei Krebspatientinnen und -patienten müssen weiterhin behandelt werden, und jede Änderung der Antibiotikatherapie sollte nur in Absprache mit dem behandelnden onkologischen Team erfolgen.

Prüfung, ob sich das Mikrobiom verändern lässt

Wenn Darmbakterien das Ansprechen auf eine Immuntherapie beeinflussen, stellt sich als naheliegende nächste Frage, ob eine Veränderung des Mikrobioms Patientinnen und Patienten helfen könnte, die nicht auf die Behandlung ansprechen. Zwei unabhängige klinische Teams untersuchten dies direkt. Sie verwendeten eine fäkale Mikrobiota-Transplantation – ein Verfahren, bei dem aufbereiteter Stuhl und die darin enthaltenen Bakterien von einer spendenden Person in den Verdauungstrakt einer Patientin oder eines Patienten übertragen werden. In beiden Studien erhielten Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die nicht mehr auf eine Anti-PD-1-Therapie ansprachen, eine Transplantation von einer Person, die zuvor gut auf dieselbe Behandlung angesprochen hatte. Bei einem Teil dieser zuvor therapieresistenten Patientinnen und Patienten begannen die Tumoren nach der Transplantation erneut anzusprechen.

Diese Ergebnisse sind tatsächlich bemerkenswert, stammen jedoch aus klinischen Studien der frühen Phase mit kleinen Patientenzahlen. Die fäkale Mikrobiota-Transplantation zu diesem Zweck bleibt ein experimenteller Ansatz, der aktiv untersucht wird, und ist keine zugelassene Krebsbehandlung. Es wäre nicht angemessen, sie außerhalb einer klinischen Studie anzustreben.

Was die Evidenz zeigt – und was nicht

In ihrer Gesamtheit beschreiben diese Forschungsergebnisse ein aktives, biologisch plausibles und noch reifendes Forschungsgebiet. Die Zusammenhänge des Darmmikrobioms mit dem Krebsrisiko, dem Ansprechen auf eine Chemotherapie und den Ergebnissen einer Immuntherapie werden durch eine Mischung aus Labor-, Tier- und Humanstudien gestützt. Ein großer Teil der Daten am Menschen ist weiterhin beobachtend und zeigt einen Zusammenhang, nicht in jedem Fall einen strengen Beweis für Ursache und Wirkung.

Für kein Probiotikum, Nahrungsergänzungsmittel oder eine bestimmte Ernährungsweise konnte bislang zuverlässig gezeigt werden, dass es das Krebsrisiko oder Behandlungsergebnisse in der Weise verändert, wie diese mechanistischen Studien nahelegen könnten. Der Versuch, dies ohne medizinische Beratung zu tun, hat keinen nachgewiesenen Nutzen. Die derzeit klarste Aussage lautet, dass Darmbakterien tatsächlich daran beteiligt sind, wie Krebs entsteht und wie bestimmte Behandlungen wirken. Genau deshalb untersuchen Forschende weiterhin, ob sich das Mikrobiom künftig messen, überwachen oder sicher verändern lässt, um Patientinnen und Patienten zu helfen.