Warum manche Brustkrebsarten als „dreifach negativ“ bezeichnet werden und was das für die Behandlung bedeutet

Wenn ein Brusttumor diagnostiziert wird, untersuchen Pathologen zunächst drei spezifische Marker. Bei zwei davon handelt es sich um Hormonrezeptoren: den Östrogenrezeptor und den Progesteronrezeptor – Proteine auf den Krebszellen, die auf Hormonsignale im Körper reagieren. Der dritte Marker ist HER2, ein wachstumsförderndes Protein auf der Zelloberfläche. Wenn ein Tumor auf alle drei Marker negativ getestet wird, bezeichnen Ärzte ihn als dreifach-negativen Brustkrebs. Diese Bezeichnung hat große Bedeutung, weil die meisten Brustkrebsmedikamente darauf ausgerichtet sind, eines dieser drei Ziele anzugreifen.

Warum das Fehlen von drei Zielstrukturen alles verändert

Hormonrezeptor-positive Tumoren können mit Medikamenten behandelt werden, die Östrogen blockieren oder die Hormonproduktion unterbinden. Dadurch wird ein Signal abgeschaltet, von dem der Krebs für sein Wachstum abhängt. HER2-positive Tumoren können mit Medikamenten behandelt werden, die gezielt an dieses Protein binden. Dreifach-negative Tumoren besitzen keine dieser Ansatzstellen. Das ist ein wenig so, als würde man versuchen, einen glatten, völlig strukturlosen Felsen zu greifen, statt einen mit eingebauten Griffen: Die üblichen Ansatzpunkte fehlen schlicht.

Das Fehlen dieser Zielstrukturen bedeutet nicht, dass der Tumor unbehandelbar ist. Eine Standard-Chemotherapie wirkt weiterhin gegen dreifach-negativen Brustkrebs, anfangs oft durchaus wirksam. Doch über Jahrzehnte war die Chemotherapie im Wesentlichen die einzige verfügbare Option. Deshalb bekam die dreifach-negative Erkrankung den Ruf, der am schwierigsten zu behandelnde Brustkrebs-Subtyp zu sein.

Ein Name, viele Erkrankungen

„Dreifach-negativ“ wird dadurch definiert, was ein Tumor nicht besitzt – nicht dadurch, was er ist. Dieser Unterschied erweist sich als bedeutsam. Im Jahr 2000 zeigte ein von Charles Perou geleitetes Team mithilfe der Genexpressionsprofilierung – einer Technik, die misst, welche Gene in einem Tumor aktiviert sind –, dass Brustkrebs tatsächlich in mehrere unterschiedliche molekulare Gruppen fällt, die heute als intrinsische Subtypen bekannt sind. Einer davon, der sogenannte basalartige Brustkrebs, überschneidet sich beträchtlich mit dreifach-negativen Tumoren, auch wenn die beiden Kategorien nicht vollkommen identisch sind. Eine Folgestudie bestätigte, dass diese Unterteilung eine echte klinische Bedeutung hatte und nicht nur ein statistisches Muster darstellte.

Ein Jahrzehnt später verfeinerten Forscher die Klassifikation weiter, indem sie die Genaktivität in einer großen Gruppe speziell dreifach-negativer Tumoren untersuchten. Sie stellten fest, dass sich diese Gruppe in mehrere weitere Subtypen unterteilt, die jeweils eine etwas andere Biologie aufweisen: Manche sind immunologisch aktiver, andere stärker von bestimmten Wachstumssignalen abhängig. Diese feinere Einteilung ist heute hauptsächlich ein Forschungsinstrument und noch kein routinemäßiger klinischer Test. Sie hilft jedoch zu erklären, was Ärzte schon lange beobachtet hatten: Dreifach-negative Tumoren verhalten sich nicht alle gleich und sprechen auch nicht alle auf die Behandlung gleich an.

Wer erkrankt daran – und welche Rolle BRCA1 spielt

Dreifach-negativer Brustkrebs ist in der Bevölkerung nicht gleichmäßig verteilt. Große Kohortenstudien haben gezeigt, dass er überproportional häufig bei jüngeren Frauen auftritt und bei afroamerikanischen Frauen häufiger vorkommt als bei Frauen anderer Herkunft. Dabei handelt es sich um Muster auf Bevölkerungsebene und nicht um individuelle Vorhersagen; sie sagen daher nur wenig über das persönliche Risiko einer einzelnen Person aus.

Ein Faktor, der zu diesem Muster beiträgt, ist die Genetik. Frauen, die eine mutierte Kopie von BRCA1 erben – einem Gen, dessen normale Aufgabe unter anderem in der Reparatur beschädigter DNA besteht –, entwickeln besonders häufig dreifach-negative, basalartige Tumoren, wenn sie überhaupt an Brustkrebs erkranken. BRCA2-Mutationen treten dagegen häufiger zusammen mit einer hormonrezeptor-positiven Erkrankung auf. Warum der Verlust von BRCA1 Tumoren genau in diese Richtung lenkt, ist noch nicht vollständig geklärt. Der Zusammenhang ist jedoch so beständig, dass jüngeren Patientinnen mit dreifach-negativem Brustkrebs und Patientinnen mit einer ausgeprägten familiären Vorbelastung inzwischen routinemäßig eine genetische Beratung angeboten wird.

Eine schwierige Geschichte – und ein sich veränderndes Bild

Über weite Teile der vergangenen Jahrzehnte war eine Diagnose von dreifach-negativem Brustkrebs kurzfristig mit einer schlechteren Prognose verbunden als eine hormonrezeptor-positive Erkrankung. Kohortendaten aus der Mitte der 2000er-Jahre zeigten bei Patientinnen mit dreifach-negativem Brustkrebs höhere Raten früher Rückfälle – also ein Wiederauftreten des Krebses innerhalb der ersten Jahre nach der Behandlung – als bei Patientinnen, deren Tumoren Hormonrezeptoren aufwiesen. Dies galt, obwohl die Chemotherapie bei dreifach-negativen Tumoren anfangs im Allgemeinen gut wirkte.

Die langfristigen Behandlungsergebnisse sind komplexer, als eine einzelne Statistik vermuten lässt. Sie unterscheiden sich je nach Tumorsubtyp, Stadium bei der Diagnose und dem Zeitpunkt, zu dem der Krebs entdeckt wird. Der Unterschied zwischen dreifach-negativen und hormonrezeptor-positiven Erkrankungen ist zudem kleiner geworden, da sich die Behandlungsmöglichkeiten erweitert haben. Das Fehlen eines Hormon- oder HER2-Ziels machte den Krebs nie grundsätzlich unbehandelbar, sondern lediglich schwieriger präzise angreifbar. Genau das versucht die Forschung der vergangenen Jahre zu ändern.

Neue Behandlungen, die auf Schwachstellen von TNBC zielen

Drei voneinander unabhängige Forschungsrichtungen haben Patientinnen mit dreifach-negativem Brustkrebs Möglichkeiten über die Standard-Chemotherapie hinaus eröffnet. Jede nutzt eine andere biologische Schwachstelle aus.

Die erste richtet sich gegen den DNA-Reparaturdefekt, der durch BRCA1- und BRCA2-Mutationen entsteht. Eine Medikamentenklasse namens PARP-Inhibitoren blockiert ein Enzym für die Ersatz-DNA-Reparatur, auf das BRCA-mutierte Zellen stärker angewiesen sind, wenn ihr hauptsächlicher Reparaturweg bereits gestört ist. Wenn keines der beiden Reparatursysteme funktioniert, sammelt sich in der Krebszelle Schaden an, bis sie abstirbt. Normale Zellen, die noch über einen funktionierenden Reparaturweg verfügen, vertragen das Medikament dagegen relativ gut. Eine randomisierte klinische Studie zum PARP-Inhibitor Olaparib zeigte bessere Behandlungsergebnisse bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs und vererbten BRCA-Mutationen, darunter auch Fälle von dreifach-negativem Brustkrebs.

Die zweite Forschungsrichtung ist die Immuntherapie. Obwohl dreifach-negative Tumoren keine Hormon- und HER2-Ziele aufweisen, sind sie für das Immunsystem tendenziell sichtbarer als andere Brustkrebs-Subtypen. Medikamente wie Pembrolizumab, sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren, lösen eine Bremse, die das Immunsystem normalerweise gegen sich selbst einsetzt. Dadurch können Immunzellen den Tumor angreifen. Klinische Studien, in denen Pembrolizumab mit einer Chemotherapie kombiniert wurde, zeigten bessere Behandlungsergebnisse bei einigen Patientinnen mit dreifach-negativem Brustkrebs.

Der dritte Ansatz nutzt Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Dabei handelt es sich um Behandlungen, bei denen ein Chemotherapie-Wirkstoff an einen Antikörper gebunden wird, der gezielt ein Protein aufspürt, das auf dreifach-negativen Krebszellen häufig vorkommt. So wird der Wirkstoff präziser verabreicht als bei einer alleinigen Chemotherapie. Eine randomisierte Studie zum Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab Govitecan zeigte einen klinischen Nutzen bei Patientinnen mit zuvor behandeltem metastasiertem dreifach-negativem Brustkrebs.

Keine dieser Behandlungen wirkt bei jeder Patientin. Die Eignung hängt von den spezifischen genetischen und molekularen Merkmalen eines Tumors ab. Nicht jeder dreifach-negative Tumor weist eine BRCA-Mutation, eine ausgeprägte Sichtbarkeit für das Immunsystem oder das Protein auf, das Antikörper-Wirkstoff-Konjugate erkennen sollen. Was sich tatsächlich verändert hat, ist die zugrunde liegende Betrachtungsweise. Eine Diagnose, die einst fast ausschließlich durch das Fehlen bestimmter Merkmale definiert wurde, wird zunehmend danach definiert und behandelt, was der jeweilige Tumor tatsächlich aufweist.