Warum manche Tumoren für das Immunsystem „kalt“ sind – und was das für die Behandlung bedeutet

Ein Tumor ist nicht nur ein Knoten aus Krebszellen. Er befindet sich in einem Gemisch aus Blutgefäßen, Bindegewebe und Immunzellen, das Forschende als Tumormikroumgebung bezeichnen. Wie viele Immunzellen in diese Umgebung gelangen – insbesondere eine Gruppe namens T-Zellen – ist für das Verhalten eines Krebses und sein Ansprechen auf eine Behandlung von enormer Bedeutung.

Onkologen teilen Tumoren inzwischen grob in zwei Gruppen ein, je nachdem, wie viele Immunzellen vorhanden sind. Ein „heißer“ Tumor ist voller T-Zellen, die bereits in ihn eingedrungen sind und aktiv werden können, wenn man ihnen die Gelegenheit dazu gibt. Ein „kalter“ Tumor enthält nur wenige oder gar keine T-Zellen. „Kalt“ bedeutet nicht weniger gefährlich. Es bedeutet, dass der Tumor für das Immunsystem – und für bestimmte Medikamente – schwerer überhaupt zu erkennen ist.

Was „heiß“ und „kalt“ tatsächlich beschreibt

Die Bezeichnung „heiß“ oder „kalt“ bezieht sich darauf, wie stark ein Tumor von zytotoxischen T-Zellen infiltriert ist – also von Immunzellen, die abnorme Zellen direkt abtöten können. Dieses Konzept ordnet Tumoren nach ihrer Immunaktivität und nicht danach, in welchem Organ sie entstanden sind. Zwei Tumoren aus demselben Organ, sogar beim selben Patienten, können in unterschiedliche Kategorien fallen.

Der Ort von Immunzellen sagte schon vor der Immuntherapie Behandlungsergebnisse voraus

Lange bevor die Checkpoint-Immuntherapie verbreitet eingesetzt wurde, stellten Forschende fest, dass die Menge und Verteilung von Immunzellen innerhalb eines Tumors vorhersagen konnte, wie sich die Erkrankung eines Patienten entwickeln würde. Eine wegweisende Studie zu Darmkrebs unter Leitung von Jérôme Galon zeigte, dass Dichte, Art und Lage der Immunzellen im Tumor den klinischen Verlauf vorhersagten – teilweise zuverlässiger als die herkömmliche Stadieneinteilung. Diese Arbeit bildete die Grundlage für ein Bewertungssystem namens Immunoscore. Es bewertet Tumoren danach, wie tief T-Zellen eingedrungen sind – vom äußeren Rand bis zum Zentrum. Ein Tumor mit einer hohen T-Zell-Dichte in allen Bereichen verhält sich tendenziell weniger aggressiv, unabhängig davon, wie weit fortgeschritten er in bildgebenden Untersuchungen erscheint.

Warum die Checkpoint-Immuntherapie etwas braucht, woran sie ansetzen kann

Immun-Checkpoint-Inhibitoren erzeugen keine Immunantwort aus dem Nichts. Sie lösen eine Bremse, die bereits vorhandene T-Zellen davon abgehalten hat, anzugreifen. Deshalb sprechen Tumoren mit einer schon bestehenden T-Zell-Infiltration tendenziell besser auf diese Art von Medikamenten an als immunologisch leere Tumoren. Eine Bremse zu lösen, bringt wenig, wenn von vornherein kein Motor läuft.

Ein Grund dafür, dass manche Tumoren von Anfang an mehr T-Zellen enthalten, hängt mit der Anzahl ihrer Mutationen zusammen. Krebszellen sammeln während ihres Wachstums genetische Veränderungen an. Einige dieser Veränderungen führen zu abnormen Proteinen, den sogenannten Neoantigenen – Fragmenten, die das Immunsystem als fremd erkennen kann. Tumoren mit einer höheren Mutationslast bilden tendenziell mehr Neoantigene und bieten T-Zellen dadurch mehr Ansatzpunkte. Forschungen zu nichtkleinzelligem Lungenkrebs brachten eine höhere Mutationslast mit einem besseren Ansprechen auf eine PD-1-Blockade in Verbindung. Das deutet darauf hin, dass ein genetisch „unruhigeres“ Profil zu einer besseren Erkennbarkeit durch das Immunsystem führen kann. Dieser Zusammenhang gilt nicht ausnahmslos für jede Krebsart, hilft aber zu erklären, warum manche Tumoren „heiß“ sind.

Wie ein Tumor Immunzellen aktiv fernhalten kann

Eine geringe Zahl an Mutationen ist nicht der einzige Weg zu einem kalten Tumor. Manche Tumoren stoßen T-Zellen aktiv ab, selbst wenn Neoantigene vorhanden sind. Beim Melanom stellten Forschende fest, dass die Aktivierung eines intrazellulären Signalwegs namens WNT/β-Catenin dazu führte, dass Tumorzellen keine Signale mehr produzierten, die T-Zellen normalerweise ins Tumorinnere locken. Obwohl erkennbare Marker vorhanden waren, verhinderten diese Tumoren, dass das Immunsystem sie überhaupt fand. Das ist ein anderes Problem, als wenn es schlicht nichts zu finden gäbe.

Mehrere andere Wege können zum gleichen kalten Zustand führen. Eine Tumorzelle kann ihre inneren Bestandteile möglicherweise nicht über Oberflächenmarker namens MHC-Moleküle präsentieren und bleibt dadurch für patrouillierende T-Zellen praktisch unmarkiert. Sie kann aufhören, die chemischen Signale freizusetzen, die T-Zellen normalerweise zu ihr locken. Dichtes, narbenartiges Gewebe kann sich als physische Barriere um den Tumor bilden und den Eintritt verhindern, selbst wenn sich Immunzellen in der Nähe befinden. Außerdem können bestimmte Immunzellen die körpereigenen Abwehrkräfte gegen den Tumor bremsen. Dazu gehören einige Zellen, deren normale Aufgabe darin besteht, die Immunaktivität nach getaner Arbeit zu beruhigen, sowie eine weitere Zellpopulation, die Immunreaktionen umfassender unterdrückt. Ein einzelner Tumor kann aus mehreren dieser Gründe gleichzeitig kalt sein. Das ist ein Grund dafür, warum es keine einzelne Lösung für jeden kalten Tumor gibt.

Krebsarten, die tendenziell „kalt“ sind

Einige Krebsarten sind häufiger kalt als andere. Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, die häufigste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs, weist typischerweise eine relativ geringe Mutationslast auf und ist von einer dichten, immunsuppressiven Schicht aus Stützgewebe umgeben. Zusammengenommen machen diese Merkmale es zu einem der deutlichsten Beispiele für einen kalten Tumor. Im Allgemeinen spricht diese Krebsart schlecht auf allein eingesetzte Checkpoint-Inhibitoren an. Interessanterweise ergaben Untersuchungen an Langzeitüberlebenden mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, dass ihre Tumoren manchmal ungewöhnlich markante, hochwertige Neoantigene enthielten. Das deutet darauf hin, dass eine Immunerkennung auch dort möglich ist, aber selten vorkommt.

Metastasierter Prostatakrebs zeigt ein verwandtes, aber eigenständiges Muster. Er weist tendenziell eine geringe T-Zell-Infiltration auf, zusammen mit einer Immunumgebung, die aktiv gegen einen Angriff arbeitet. Das hilft zu erklären, warum die Checkpoint-Immuntherapie dort trotz ihrer Erfolge bei anderen Krebsarten nur begrenzten Erfolg hatte.

Ein Spektrum, kein Schalter

„Heiß“ und „kalt“ beschreiben die beiden Enden eines Spektrums und keine zwei feststehenden Kategorien. Viele Tumoren liegen irgendwo dazwischen. Ein häufig verwendetes Modell teilt Tumoren in vier Gruppen ein: heiße Tumoren mit T-Zellen im gesamten Tumor; Tumoren, bei denen sich T-Zellen am Tumorrand sammeln, aber nicht ins Innere gelangen; Tumoren, in denen T-Zellen vorhanden, aber neutralisiert sind; und tatsächlich kalte Tumoren mit nahezu keinerlei Immunpräsenz. Diese Unterscheidung ist für die Behandlungsplanung wichtig, denn ein Tumor, bei dem T-Zellen lediglich an der Grenze festhängen, benötigt einen anderen Ansatz als ein Tumor, in dem T-Zellen von vornherein nicht auftauchen.

Kann ein kalter Tumor „heiß“ gemacht werden?

Wenn die Kälte eines Tumors auf mehreren unterschiedlichen Mechanismen beruht, ist es wahrscheinlich, dass mehr als ein Ansatz nötig ist, um ihn aufzuwärmen. Forschende prüfen Kombinationen: eine Strahlentherapie, die Tumorzellen auf eine Weise schädigen kann, bei der neue Antigene freigesetzt werden und die Aufmerksamkeit des Immunsystems auf sich ziehen; onkolytische Viren, die Tumorzellen infizieren und abtöten und zugleich signalisieren, dass in diesem Bereich ein Angriff stattfindet; sowie eine Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie oder zielgerichteten Medikamenten, wobei jede Komponente auf eine andere Barriere abzielt. Keine dieser Kombinationen ist für die meisten Arten kalter Tumoren zur Standardbehandlung geworden. Sie sind weiterhin Gegenstand aktiver klinischer Forschung und keine routinemäßigen Behandlungsoptionen.

Als kalt eingestuft zu werden bedeutet nicht, dass ein Krebs nicht behandelbar ist. Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie und viele zielgerichtete Therapien wirken über Mechanismen, die überhaupt nicht von einer Infiltration durch Immunzellen abhängen. Das Konzept der heißen und kalten Tumoren erklärt einen Teil der Gründe, warum eine Immuntherapie bei manchen Krebsarten erfolgreich ist und bei anderen Schwierigkeiten hat. Es ist kein Urteil über die gesamten Behandlungsmöglichkeiten eines Patienten. Jede individuelle Einstufung sollte von einem Onkologen zusammen mit den übrigen biologischen Eigenschaften des Tumors beurteilt werden.