KRAS-Mutationen bei Krebs: Wie aus einem einst „nicht behandelbaren“ Gen ein Angriffsziel für Medikamente wurde

In fast jeder menschlichen Zelle befindet sich ein Protein namens KRAS. Es verhält sich wie ein winziger Schalter, der als Reaktion auf Signale von außerhalb der Zelle zwischen „An“ und „Aus“ wechselt. Wenn es angeschaltet ist, signalisiert es der Zelle, dass sie gefahrlos wachsen und sich teilen kann. Der Schalter funktioniert, indem er eines von zwei kleinen, energiereichen Molekülen bindet: GTP, wenn er aktiv ist, und GDP, sobald er sich wieder abgeschaltet hat. In einer gesunden Zelle kehrt KRAS innerhalb weniger Augenblicke in seine ausgeschaltete Position zurück – eine eingebaute Bremse, die Wachstumssignale kurz und kontrolliert hält.

KRAS gehört zu einer Familie von Genen, die als Onkogene bezeichnet werden. Das sind Gene, die eine Zelle in Richtung Krebs treiben können, wenn sich ihr normales Verhalten verändert. Problematisch wird es, wenn eine Mutation die Form von KRAS gerade so weit verändert, dass das Protein die Fähigkeit verliert, sich selbst auszuschalten. Normalerweise verbraucht es sein eigenes Energiemolekül, um sich abzuschalten. Mutierte Varianten verbrauchen diese Energie jedoch weiter, ohne den Schalter jemals wieder umzulegen. Das ist ein wenig so, als würde ein Gaspedal am Boden festklemmen. Sobald KRAS dauerhaft „angeschaltet“ ist, aktiviert es zwei wichtige interne Signalketten – den RAF-MEK-ERK- und den PI3K-AKT-Signalweg –, die einer Zelle normalerweise nur dann Wachstum signalisieren, wenn es wirklich nötig ist. Wenn der Schalter klemmt, hören diese Signale nie auf, und die Zelle teilt sich weiter, lange nachdem sie eigentlich eine Pause einlegen sollte.

Ein häufiger Übeltäter bei verschiedenen Krebsarten

KRAS ist eines der am häufigsten mutierten Onkogene bei menschlichen Krebserkrankungen. Besonders häufig findet es sich bei Bauchspeicheldrüsen-, Darm- und Lungenkrebs, bei denen ein erheblicher Anteil der Tumoren irgendeine Form einer KRAS-Mutation trägt. Das Interesse an RAS-Genen reicht bis in die frühen 1980er-Jahre zurück. Damals entdeckten Forscher, dass mutierte virale Versionen dieser Gene normale Zellen in krebsähnliche Zellen umwandeln konnten. Dadurch wurden RAS-Gene zu den allerersten identifizierten menschlichen Onkogenen, und es begann die Suche nach Möglichkeiten, das mutierte Protein direkt zu blockieren – eine Suche, die weitaus länger dauern sollte, als irgendjemand erwartet hatte.

Warum KRAS jahrzehntelang gegen Medikamente resistent war

Obwohl KRAS schon früh als krebstreibender Faktor erkannt wurde, erlangte es den Ruf eines „nicht behandelbaren“ Angriffsziels – eines krankheitsverursachenden Proteins, das die Medizin schlicht nicht erreichen konnte. Mehr als dreißig Jahre lang blieb dieser Ruf bestehen. Dafür waren vor allem zwei Eigenschaften des Proteins verantwortlich. Erstens ist seine Oberfläche glatt und abgerundet, ohne die tiefen Taschen oder Rillen, an denen die meisten Medikamente ansetzen müssen – ähnlich wie der Versuch, eine Murmel ohne Griff festzuhalten. Zweitens bindet KRAS sein Energiemolekül mit außergewöhnlich hoher Stärke, und dieses Molekül ist in Zellen reichlich vorhanden. Jedes Medikament, das um dieselbe Bindungsstelle konkurrieren wollte, hatte daher kaum eine Chance.

Die verborgene Tasche, die das Bild veränderte

Der Durchbruch kam 2013 durch eine von Kevan Shokat geleitete Forschungsgruppe, die eine zuvor unbekannte Tasche an KRAS identifizierte. Sie existierte nur neben einer bestimmten Mutation namens G12C. Dabei wird der Baustein an Position 12 des Proteins durch einen anderen ersetzt, der eine neue chemisch reaktive Stelle schafft. Dieser Austausch öffnet eine nahe gelegene Furche – eine allosterische Tasche –, die abseits des eigentlichen Wirkbereichs des Proteins verborgen liegt und bei der gesunden Form von KRAS überhaupt nicht vorhanden ist. Weil die Tasche nur neben der mutierten Stelle existiert, konnte ein dafür entwickeltes Medikament das krebsverursachende KRAS binden, während das normale Protein in gesunden Zellen unberührt blieb.

Wie aus der Entdeckung ein Medikament wurde

Diese strukturelle Erkenntnis führte schließlich zu echten Medikamenten. Das erste, Sotorasib, ließ in Laboruntersuchungen Tumoren mit der G12C-Mutation schrumpfen. Ein Teil seiner Wirkung schien aus einer unerwarteten Quelle zu stammen: Das Medikament aktivierte offenbar das Immunsystem und lockte neben seiner direkten Wirkung auf KRAS auch krebsbekämpfende Immunzellen in den Tumor. Diese Ergebnisse bestätigten sich auch beim Menschen. Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, deren Tumoren die G12C-Mutation trugen, führte Sotorasib bei einem klinisch bedeutsamen Anteil der Teilnehmer zu einem relevanten Schrumpfen der Tumoren – ein ausreichend starker Nachweis, um seine Anwendung als zielgerichtete Therapie zu unterstützen. Dabei richtet sich die Behandlung gegen den spezifischen molekularen Fehler, der das Tumorwachstum antreibt, und nicht allgemein gegen alle sich teilenden Zellen.

Ein zweites Medikament mit einem ähnlichen Wirkmechanismus, Adagrasib, zeigte sowohl in Labormodellen als auch bei Patienten mit G12C-mutierten Krebserkrankungen eine vergleichbare Aktivität. Zusammen bewiesen die beiden Medikamente, dass eine direkte Hemmung von KRAS, die einst als unmöglich galt, in der Klinik tatsächlich funktionieren kann – zumindest bei dieser einen Mutation in diesem einen Krankheitskontext.

Wenn sich Tumoren zur Wehr setzen

Keines der beiden Medikamente beseitigt den Krebs dauerhaft. Im Laufe der Zeit entwickeln viele mit G12C-Inhibitoren behandelte Tumoren eine erworbene Resistenz: Sie finden einen Weg, das Medikament zu umgehen, das sie zuvor kontrolliert hatte. Manche erwerben ganz neue Mutationen in KRAS, die verhindern, dass das Medikament überhaupt noch bindet. Andere lassen KRAS unverändert und aktivieren stattdessen dieselben nachgeschalteten Wachstumssignale über einen anderen Weg wieder – fast so, wie der Verkehr eine Umleitung um eine gesperrte Straße findet. Welchen Weg ein bestimmter Tumor einschlägt und warum, ist noch Gegenstand der Forschung.

Über G12C hinaus: Das unvollendete Kapitel

G12C macht nur einen Teil aller bei Krebs gefundenen KRAS-Mutationen aus. Andere häufige Varianten, darunter G12D und G12V, verändern die Form des Proteins auf andere Weise und erzeugen nicht dieselbe medikamentenfreundliche Tasche. Dadurch ist es deutlich schwieriger, sie direkt anzugreifen. Diese Lücke hat die Forschung zu Pan-KRAS-Inhibitoren vorangetrieben – Medikamenten, die mehrere mutierte Formen gleichzeitig blockieren sollen – sowie zu Kombinationstherapien, bei denen KRAS-blockierende Medikamente mit Behandlungen kombiniert werden, die auf andere Teile desselben wachstumssignalisierenden Netzwerks zielen. Keine dieser Strategien hat bislang das Niveau klinischer Nachweise erreicht, das bei den G12C-Inhibitoren zu beobachten ist.

Die Geschichte von KRAS handelt im Grunde von einem Angriffsziel, das dauerhaft unerreichbar schien, bis seine Struktur eine unerwartete Schwachstelle offenbarte. Was bisher in der Klinik nachgewiesen wurde, ist begrenzt: eine Mutation, mit den stärksten Nachweisen bei einer Krebsart. Ob andere KRAS-Mutationen oder andere Gene, die einst als nicht behandelbar abgeschrieben wurden, auf dieselbe Art struktureller Überraschung reagieren werden, bleibt eine offene Frage.