Krebsimpfstoffe vs. HPV-Impfung: Warum Prävention und Behandlung so unterschiedlich funktionieren

Zwei sehr unterschiedliche medizinische Produkte werden als „Krebsimpfstoffe“ bezeichnet, und dieser gemeinsame Name verschleiert einen gewaltigen Unterschied in ihrer tatsächlichen Wirkweise. Einer davon, die HPV-Impfung, wird gesunden Menschen verabreicht, häufig Jugendlichen – Jahre bevor überhaupt Krebs entstehen könnte. Die andere Art, ein therapeutischer Krebsimpfstoff, wird jemandem verabreicht, der bereits einen Tumor hat, in der Hoffnung, das Immunsystem dazu zu bringen, ihn zu bekämpfen. Das sind beinahe entgegengesetzte Aufgaben, und sie erfordern beinahe entgegengesetzte wissenschaftliche Ansätze.

Eine Infektion verhindern, nicht einen Tumor behandeln

Fast jeder Fall von Gebärmutterhalskrebs geht auf eine Infektion mit humanen Papillomviren, kurz HPV, zurück. Große Studien zu Gebärmutterhalstumoren aus aller Welt fanden das Virus in praktisch allen untersuchten Tumoren. Deshalb gilt eine HPV-Infektion als notwendige Ursache dieser Erkrankung. Diese Erkenntnis, die aus der Forschung darüber hervorging, wie bestimmte Viren Krebs auslösen können, veränderte die Vorstellungen der Wissenschaft über Prävention grundlegend.

Wenn ein Virus der Auslöser ist, sollte das Stoppen des Virus auch den Krebs verhindern. Genau so funktioniert die HPV-Impfung. Sie trainiert das Immunsystem darauf, Proteine auf der Oberfläche krebsauslösender HPV-Stämme zu erkennen. Wird das Virus irgendwann aufgenommen, kann es beseitigt werden, bevor es eine anhaltende Infektion etabliert. Ohne eine fortbestehende Infektion kommt es auch nicht zu den langsamen Zellveränderungen, die sich über viele Jahre zu Gebärmutterhalskrebs entwickeln können. Dies wird als prophylaktische Impfung bezeichnet: Sie verhindert eine Krankheit, bevor sie beginnt – genauso wie eine Masernimpfung Masern verhindert.

Dieser Vergleich ist wichtig, denn Masernviren und HPV sind beide körperfremde Eindringlinge. Das Immunsystem kann Dinge, die von außerhalb des Körpers kommen, sehr gut erkennen. Ein Krebs, der bereits in den eigenen Zellen eines Menschen entstanden ist, stellt ein deutlich schwierigeres Problem dar.

Warum der Körper einen Tumor nicht wie einen Fremdkörper behandelt

Ein Tumor ist kein äußerer Eindringling. Er entsteht aus den eigenen Zellen des Patienten und trägt größtenteils dieselben Proteine und dieselbe genetische Ausstattung wie gesundes Gewebe. Das Immunsystem verfügt über eingebaute Bremsen, die verhindern, dass es körpereigene Zellen angreift – ein Schutzmechanismus, der als Immuntoleranz bezeichnet wird. Ohne diese Bremsen würde das Immunsystem ständig gesunde Organe schädigen.

Derselbe Schutzmechanismus wirkt gegen Patienten, wenn das Ziel darin besteht, Krebs anzugreifen. Ein therapeutischer Krebsimpfstoff muss einen Weg finden, das Immunsystem davon zu überzeugen, dass eine bestimmte Gruppe von Zellen trotz ihres überwiegend „körpereigenen“ Aussehens angegriffen werden sollte. Die Forschung darüber, wie Tumoren im Laufe der Zeit mit dem Immunsystem interagieren – es manchmal unterdrücken und manchmal aktivieren –, hat gezeigt, wie empfindlich dieses Gleichgewicht ist. Das Immunsystem sicher dazu zu bringen, die Toleranz zu überwinden, ist biologisch deutlich schwieriger, als es darauf zu trainieren, ein eindeutig fremdes Virus zu erkennen.

Etwas finden, das sich als Ziel eignet

Bevor ein Impfstoff wirken kann, benötigen Wissenschaftler ein Ziel: ein Molekül auf der Krebszelle, an das sich das Immunsystem heften kann. Diese Moleküle werden Tumorantigene genannt. Das Problem besteht darin, dass viele von ihnen auch – wenn auch in geringerer Menge – auf gesunden Zellen vorkommen. Dadurch wirken sie eher wie etwas „Körpereigenes“ als wie ein eindeutiges Warnsignal.

Eine vielversprechendere Zielkategorie entsteht durch Mutationen, die sich in einem Tumor während seines Wachstums ansammeln. Einige dieser Mutationen verändern ein Protein gerade so weit, dass etwas wirklich Neues entsteht: ein Fragment, das als Neoantigen bezeichnet wird und in gesundem Gewebe nirgends vorkommt. Frühe Studien mit Melanompatienten zeigten, dass Impfstoffe, die auf den individuellen Tumormutationen eines Menschen basierten, eine Immunantwort gezielt gegen diese Neoantigene auslösen konnten. Da jeder Patientstumor eine andere Kombination von Mutationen trägt, funktioniert dieser Ansatz nur als personalisierter Impfstoff, der individuell aus der Tumor-DNA dieser Person hergestellt wird, statt für alle in großen Mengen produziert zu werden.

Was tatsächlich an Patienten getestet wurde

Das deutlichste Beispiel aus der klinischen Praxis für einen therapeutischen Krebsimpfstoff ist Sipuleucel-T, das für Männer mit fortgeschrittenem, hormonresistentem Prostatakrebs zugelassen ist. In einer randomisierten Studie verlängerte es das Überleben in bescheidenem Umfang. Statt eine standardisierte Impfung zu verabreichen, werden bei dieser Behandlung Immunzellen aus dem Blut des Patienten entnommen, im Labor einem Protein mit Bezug zur Prostata ausgesetzt und anschließend zurückinfundiert, um einen Angriff vorzubereiten. Es ist nach wie vor der erste und bisher einer der wenigen therapeutischen Krebsimpfstoffe, die diese regulatorische Hürde genommen haben. Sein Nutzen war real, aber bescheiden – es handelte sich nicht um eine Heilung.

Der personalisierte Neoantigen-Ansatz ist in der Forschung weiter vorangeschritten als in der zugelassenen Behandlung. In einer von Forschern des Dana-Farber Cancer Institute geleiteten Studie wurden individuelle Impfstoffe aus den eigenen Tumormutationen von Melanompatienten hergestellt. Die Impfstoffe konnten Immunantworten gegen mehrere Neoantigene gleichzeitig auslösen. Etwa zur selben Zeit untersuchte eine andere Forschungsgruppe unter der Leitung von Ugur Sahin und Özlem Türeci, deren Unternehmen später für die Arbeit an COVID-19-Impfstoffen bekannt wurde, einen verwandten Ansatz mit mRNA – derselben Technologie für genetische Anweisungen, die hinter vielen Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten steht. Statt für ein virales Protein codierte ihr Melanomimpfstoff für die eigenen Tumormutationen des Patienten. Dadurch wurden Zellen angewiesen, diese Proteine herzustellen, woraufhin das Immunsystem auf sie reagierte. Beide Studien zeigten, dass ein solcher personalisierter Impfstoff das Immunsystem gegen die einzigartigen Mutationen eines Tumors aktivieren kann. Keine der beiden Studien zeigte jedoch eine breit wirksame, dauerhafte Heilung, wie sie eine prophylaktische Impfung durch die vollständige Verhinderung einer Infektion erreicht. Diese Ansätze befinden sich weiterhin in der Prüfung und wurden an vergleichsweise wenigen Patienten getestet.

Die weiterhin bestehenden Hürden

Selbst ein gut entwickelter Neoantigen-Impfstoff stößt auf ein weiteres Problem: Tumoren sind nicht einheitlich. Detaillierte Sequenzierungen von Tumoren aus verschiedenen Regionen desselben Krebses haben gezeigt, dass die Zellen innerhalb eines Tumors unterschiedliche Mutationen tragen können. Dieses Muster wird als Tumorheterogenität bezeichnet. Ein Impfstoff, der auf einer bestimmten Gruppe von Neoantigenen basiert, könnte Krebszellen an anderer Stelle desselben Tumors übersehen, die diese Mutationen nie getragen haben. Dadurch bliebe dem Krebs eine Möglichkeit, fortzubestehen oder zurückzukehren.

Zusammen mit dem zuvor beschriebenen Problem der Immuntoleranz wird verständlicher, warum therapeutische Krebsimpfstoffe trotz jahrzehntelanger Bemühungen langsamer vorangekommen sind als präventive Impfstoffe. Ein Virus anzugreifen ist vergleichsweise einfach: Die Proteine von HPV sehen unabhängig davon gleich aus, welche Zervixzelle das Virus infiziert hat. Ein Tumor hingegen kann ein sich veränderndes, innerhalb des Tumors vielfältiges Ziel sein, das zudem dem gesunden Gewebe des Patienten ähnelt.

Zwei unterschiedliche Ziele unter einem Namen

Die HPV-Impfung ist erfolgreich, weil sie ein einfacheres Problem löst: Sie stoppt eine Infektion, bevor diese überhaupt die Möglichkeit bekommt, Krebs auszulösen. Therapeutische Krebsimpfstoffe versuchen etwas deutlich Schwierigeres. Sie sollen das Immunsystem dazu bringen, Zellen zu erkennen und zu zerstören, die dem körpereigenen Gewebe größtenteils ähneln – und zwar innerhalb eines Tumors, der möglicherweise bereits mehrere genetisch unterschiedliche Zellpopulationen enthält. Es gibt Fortschritte, von der Zulassung von Sipuleucel-T bis zu den frühen Signalen aus personalisierten Neoantigen- und mRNA-basierten Impfstoffen. Diese Fortschritte waren jedoch schrittweise und nicht grundlegend umwälzend. Ob personalisierte, mutationsgerichtete Impfstoffe letztlich in größerem Maßstab eingesetzt werden können und sich bei mehr Krebsarten zuverlässig als wirksam erweisen, ist weiterhin eine offene Frage, an der die Forschung aktiv arbeitet.