Wenn Krebs von einem einzigen Gen abhängt: Die Wissenschaft der Onkogenabhängigkeit und der Arzneimittelresistenz

Ein Tumor kann Hunderte genetische Veränderungen tragen. Bei manchen Krebsarten scheint jedoch ein einziges mutiertes Gen weit wichtiger zu sein als alle anderen zusammen. Wird dieses eine Gen ausgeschaltet, verlangsamt sich die Krebszelle nicht nur. Sie kann absterben.

Eine einzige Schwachstelle des Tumors

Diese Abhängigkeit hat einen Namen: Onkogenabhängigkeit. Damit wird eine Krebszelle beschrieben, die so stark von einem dominanten Wachstumssignal abhängig geworden ist, dass dessen Verlust katastrophale Folgen hat, obwohl die Zelle weiterhin viele andere Veränderungen trägt. Man kann sich das wie ein Gebäude mit einem Dutzend struktureller Mängel vorstellen, das dennoch stehen bleibt, solange ein bestimmender Träger hält. Entfernt man diesen Träger, spielt alles andere keine Rolle mehr. Das Konzept wurde Anfang der 2000er-Jahre erstmals klar formuliert: Ein einzelnes Onkogen wurde dabei als die eigene verwundbare Stelle des Krebses verstanden – und nicht bloß als ein weiteres Merkmal eines chaotischen Genoms.

Beweise aus einer Maus und einer Pille

Die stärksten frühen Belege stammten aus Tierversuchen. Forschende erzeugten Mäuse, deren Tumoren von einer überaktiven Version eines Gens namens MYC abhängig waren – einem übergeordneten Schalter, der Zellen normalerweise mitteilt, wann sie wachsen und sich teilen sollen. Als MYC experimentell ausgeschaltet wurde, hörten die Tumoren nicht nur auf zu wachsen. Sie bildeten sich zurück und verschwanden in manchen Fällen vollständig. Dies zeigte eindrucksvoll, dass ein einziges Gen – wenn es das richtige ist – über das Schicksal eines Tumors bestimmen kann.

Der Beleg beim Menschen folgte bald darauf bei einer Erkrankung namens chronische myeloische Leukämie. Nahezu jeder Fall dieser Leukämie wird durch ein einzelnes abnormes Fusionsprotein namens BCR-ABL verursacht. Es entsteht, wenn zwei Chromosomen Stücke austauschen und dabei zwei Gene miteinander verschmelzen. Ein Medikament namens Imatinib wurde speziell entwickelt, um BCR-ABL zu blockieren. In klinischen Studien führte es zu Remissionsraten, die für eine zielgerichtete Tablettenbehandlung zu dieser Zeit beispiellos waren. Bis heute ist dies eines der klarsten Beispiele aus der Praxis dafür, dass Onkogenabhängigkeit genau so funktioniert, wie es das Konzept vorhersagt.

Wenn die richtige Mutation das richtige Medikament vorhersagt

Dasselbe Muster zeigte sich später bei weiteren Krebsarten, die jeweils mit ihrer eigenen Treibermutation verbunden waren: einer genetischen Veränderung, die das Wachstum aktiv vorantreibt, statt lediglich mitgeführt zu werden. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs sprachen Tumoren mit aktivierenden Mutationen in einem Gen namens EGFR eindrucksvoll auf EGFR-blockierende Medikamente wie Gefitinib an, während Tumoren ohne diese Mutation größtenteils nicht darauf reagierten. Eine verwandte Untergruppe von Lungenkrebs, die durch ein umgeordnetes Gen namens ALK definiert ist, sprach stark auf gegen ALK gerichtete Medikamente wie Crizotinib an. Beim Melanom zeigten Tumoren mit einer bestimmten Mutation im BRAF-Gen, bekannt als V600E, unter BRAF-Hemmern wie Vemurafenib einen messbaren Überlebensvorteil. Und bei Brustkrebs sprachen Tumoren mit zusätzlichen Kopien des HER2-Gens auf den gegen HER2 gerichteten Antikörper Trastuzumab an. Vier verschiedene Krebsarten, vier verschiedene Gene – aber dieselbe zugrunde liegende Logik: Finde das eine Gen, ohne das der Tumor nicht leben kann, und blockiere es.

Warum die Reaktion so plötzlich eintreten kann

Was diese Reaktionen in der klinischen Praxis oft so auffällig macht, ist ihre Geschwindigkeit. Tumoren können bereits innerhalb weniger Tage nach Beginn einer zielgerichteten Behandlung zu schrumpfen beginnen – deutlich schneller als das langsame allmähliche Absterben von Zellen, das für ältere Chemotherapien typisch ist. Eine mögliche Erklärung wird als onkogener Schock bezeichnet. Die Idee dahinter ist, dass Krebszellen gleichzeitig von ihrem Treiberonkogen für zwei unterschiedliche Dinge abhängig sind: ein kontinuierliches Überlebenssignal und ein Wachstumssignal. Wenn das Medikament angreift, bricht das Überlebenssignal nahezu sofort zusammen, während die Mechanismen, die die Zelle ansonsten am Leben halten würden, noch keine Zeit zur Anpassung hatten. Dieses Ungleichgewicht bringt die Zelle in die programmierte Selbstzerstörung, einen als Apoptose bezeichneten Prozess. Diese zeitliche Lücke – und nicht ein allmähliches Aushungern des Tumors – könnte erklären, warum manche Reaktionen weniger wie ein langsamer Rückgang und eher wie das Umlegen eines Schalters aussehen.

Wie die Resistenz zurückkehrt

Der dramatische Teil der Geschichte endet nur selten so, wie Patientinnen, Patienten und Ärztinnen und Ärzte hoffen. Bei der chronischen myeloischen Leukämie geht die Resistenz gegen Imatinib häufig auf neue Punktmutationen innerhalb des BCR-ABL-Proteins selbst zurück. Diese Veränderungen formen die Stelle, an der das Medikament binden muss, geringfügig um. Kann das Medikament nicht mehr richtig anhaften, kann es das Signal nicht mehr blockieren. Ein eng verwandtes Muster zeigt sich bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs. Dort beinhaltet die Resistenz häufig eine zweite Mutation an der sogenannten Gatekeeper-Position – einer bestimmten Stelle im Protein, die normalerweise den Zugang zu seinem aktiven Zentrum kontrolliert. Eine Gatekeeper-Mutation verändert die Form der Tür gewissermaßen so, dass das Medikament nicht mehr hineinpasst, obwohl die ursprüngliche Treibermutation und die Abhängigkeit des Krebses von ihr häufig weiterhin bestehen.

Umleitung an der Blockade vorbei

Nicht jede Resistenz entsteht dadurch, dass sich das Schloss verändert. Manchmal findet die Krebszelle stattdessen einen Umweg. Dies wird als Bypass-Signaling bezeichnet: ein anderer Weg zum gleichen Ziel, obwohl das ursprüngliche Ziel weiterhin vollständig blockiert ist. Bei manchen EGFR-mutierten Lungenkrebsarten entwickelt sich eine Resistenz, wenn die Zellen ein separates Gen namens MET vervielfältigen. Dadurch wird ein paralleler Signalweg aktiviert, der denselben wachstumsfördernden Effekt erzielt, den das EGFR-Medikament eigentlich ausschalten sollte. Etwas Vergleichbares geschieht beim BRAF-mutierten Melanom. Dort können resistente Zellen denselben nachgeschalteten Wachstumsweg durch andere Mutationen wieder aktivieren oder eine andere Kinase verstärkt bilden, die die Aufgabe des blockierten Proteins übernimmt. In beiden Fällen wirkt das Medikament weiterhin genau so, wie es entwickelt wurde. Die Zelle ist einfach nicht mehr auf diese bestimmte Tür angewiesen, um am Leben zu bleiben.

Der Tumor war nie nur eine einzige Einheit

Beiden Resistenzmustern liegt eine tiefere und ältere Beobachtung zugrunde: Tumoren sind keine einheitlichen Populationen identischer Zellen. Das Konzept der klonalen Evolution, das vor Jahrzehnten erstmals vorgeschlagen und seither erheblich weiterentwickelt wurde, besagt, dass ein Tumor eher einer gemischten Population gleicht, die sich ständig verändert und in Konkurrenz zueinander steht, wobei sich besser angepasste Zellen allmählich durchsetzen. Auf die Resistenz übertragen bedeutet dies, dass eine kleine Zahl von Zellen mit einer Resistenzmutation oder einem bereits aktivierten Bypass-Signalweg schon vor Beginn der Behandlung in einem Tumor vorhanden sein kann. Das Medikament muss diese Zellen nicht erst erzeugen. Es muss lediglich ihre empfindlichen Nachbarzellen beseitigen und damit der resistenten Minderheit die Möglichkeit geben, sich auszubreiten. Genetisch vielfältige Tumoren scheinen mehr Ausgangsmaterial für eine solche Selektion bereitzustellen. Das könnte erklären, warum sich der zeitliche Verlauf der Resistenz zwischen Patientinnen und Patienten sowie zwischen Krebsarten so stark unterscheidet.

Nichts davon bedeutet, dass eine Resistenz bei jeder einzelnen Person zwangsläufig eintritt. Geschwindigkeit und Muster der Resistenz unterscheiden sich je nach Krebsart, spezifischer Mutation und bisheriger Behandlung. Die Forschung zeigt jedoch durchgehend, dass Onkogenabhängigkeit und Resistenz zwei Seiten derselben biologischen Medaille sind. Gerade die starke Spezialisierung, durch die ein Tumor mit einem einzigen Medikament so gut angreifbar wird, ermöglicht es auch einer kleinen Zahl bereits vorhandener oder neu erworbener Veränderungen, sein Überleben wiederherzustellen. Genau zu verstehen, wie dies geschieht – Gen für Gen und Krebsart für Krebsart –, bleibt eines der aktivsten Forschungsgebiete an der Schnittstelle zwischen Laborforschung und den Entscheidungen, die heute in onkologischen Kliniken getroffen werden.