Warum Bauchspeicheldrüsenkrebs so schwer früh zu erkennen und wirksam zu behandeln ist

Bauchspeicheldrüsenkrebs wird nur selten früh erkannt. Bei den meisten Betroffenen wird die Erkrankung diagnostiziert, nachdem sie sich bereits über die Bauchspeicheldrüse hinaus ausgebreitet hat – zu einem Zeitpunkt, an dem die Behandlungsmöglichkeiten deutlich begrenzter sind. Forschende, die Krebsstatistiken verfolgen, gehen davon aus, dass die Krankheitslast weiter steigen wird und Bauchspeicheldrüsenkrebs in den kommenden Jahren zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen zählen könnte. Diese Entwicklung wird nicht durch ein einziges Problem verursacht. Sie spiegelt einen Tumor wider, der sich besonders gut diagnostischen Verfahren entzieht, nach seiner Entdeckung Therapien widersteht und sich genetisch weiterentwickelt, lange bevor die meisten Menschen bemerken, dass etwas nicht stimmt.

Warum Bluttests und bildgebende Verfahren ihn nur schwer früh erkennen

Bisher gibt es keinen zuverlässigen Bluttest und kein zuverlässiges bildgebendes Verfahren, mit dem sich Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Menschen ohne Symptome im Frühstadium erkennen lässt. Ein Protein namens CA 19-9 steigt im Blut von Menschen, die bereits erkrankt sind, manchmal an. Ärztinnen und Ärzte nutzen es, um die Wirksamkeit einer Behandlung mitzuverfolgen. Allerdings kann der Wert auch bei anderen, nicht damit zusammenhängenden Erkrankungen ansteigen, und manche Tumoren bilden CA 19-9 überhaupt nicht. Deshalb ist der Marker für ein Screening gesunder Menschen zu unzuverlässig.

Diese Lücke ist vor dem Hintergrund wichtig, wie sich die Erkrankung im Körper entwickelt. Genomsequenzierungen, bei denen der ursprüngliche Tumor einer Patientin oder eines Patienten mit den später an anderer Stelle im Körper entstandenen Absiedlungen verglichen wurde, ergaben, dass die spezifischen Zellen, die zur Ausbreitung in entfernte Organe fähig sind, typischerweise erst Jahre nach dem Auftreten der ersten krebsauslösenden Mutationen entstehen. Eine von der Bauchspeicheldrüsenkrebs-Forscherin Christine Iacobuzio-Donahue und ihren Kolleginnen und Kollegen geleitete Studie kam zu dem Schluss, dass diese Fähigkeit zur Ausbreitung relativ spät im genetischen Lebenszyklus des Tumors entsteht. Theoretisch ergibt sich daraus ein Zeitfenster, in dem der Krebs zwar vorhanden ist, sich aber noch nicht ausgebreitet hat.

In der Praxis erreicht jedoch keine Methode zur Erkennung die Betroffenen während dieses Zeitfensters zuverlässig. Wenn Symptome auftreten und bildgebende Verfahren etwas sichtbar machen, hat der Tumor meist bereits eine beträchtliche genetische Vielfalt entwickelt und häufig schon entfernte Organe besiedelt. Die Lücke zwischen dem Zeitpunkt, an dem der Krebs theoretisch erkannt werden könnte, und dem Zeitpunkt, an dem er tatsächlich entdeckt wird, ist einer der zentralen Gründe für die weiterhin schlechten Behandlungsergebnisse.

Frühe Forschung zu neuen Warnsignalen

Einige Forschungsansätze versuchen, diese Lücke zu schließen. Ein Ansatz untersucht Exosomen – winzige Partikel, die Zellen in den Blutkreislauf abgeben und die Fragmente von Proteinen und genetischem Material transportieren. Ein Team unter der Leitung des Krebsforschers Raghu Kalluri identifizierte ein bestimmtes Protein auf der Oberfläche von Exosomen, die von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen freigesetzt werden. Die Forschenden stellten fest, dass dieses Protein dabei helfen könnte, Proben von Patientinnen und Patienten im Frühstadium von Proben gesunder Personen zu unterscheiden. Diese Arbeit befindet sich noch in der Forschungsphase und ist noch kein Standardverfahren zur Diagnostik. Sie weist jedoch auf eine mögliche Zukunft hin, in der eine Blutprobe die Erkrankung erkennen könnte, bevor Symptome auftreten.

Der genetische Bauplan hinter seiner Aggressivität

Fast jeder Tumor der Bauchspeicheldrüse trägt eine Mutation im Gen KRAS. Diese hält das Wachstumssignal einer Zelle dauerhaft in der Position „ein“, sodass sie sich ohne die normale Kontrolle teilt. Groß angelegte Sequenzierungen von Bauchspeicheldrüsentumoren ergaben, dass neben KRAS auch ein Gen namens TP53 häufig beeinträchtigt ist. TP53 hilft Zellen normalerweise dabei, DNA-Schäden zu erkennen und sie entweder zu reparieren oder den programmierten Zelltod einzuleiten. Zwei weitere Gene, die normalerweise als Bremsen für Zellwachstum und Zellteilung wirken, sind ebenfalls häufig ausgeschaltet. Zusammen bilden diese Veränderungen ein grundlegendes genetisches Muster, das sich bei der großen Mehrheit der Bauchspeicheldrüsenkarzinome findet – die Erkrankung wird also nicht durch eine einzelne Mutation allein erklärt.

Diese Kombination ist bedeutsam, weil sie mehrere Ebenen der zellulären Kontrolle gleichzeitig ausschaltet. Der Verlust einer einzelnen Bremse könnte eine Zelle an anderer Stelle im Körper noch verlangsamen. Wenn jedoch mehrere Bremsen gleichzeitig ausfallen und zusätzlich ein Wachstumssignal dauerhaft aktiviert ist, werden mehrere Kontrollmechanismen zugleich entfernt. Der entstehende Tumor ist also nicht einfach nur an einer Stelle mutiert. Vielmehr wurden ihm systematisch die Schutzmechanismen genommen, die abnormes Wachstum normalerweise erkennen und stoppen würden.

Eine Festung aus Narbengewebe

Neben seinen genetischen Eigenschaften baut Bauchspeicheldrüsenkrebs auch eine physische Abwehr auf. Viele Tumoren der Bauchspeicheldrüse umgeben sich mit einer ungewöhnlich dicken Schicht aus dichtem, narbenähnlichem Gewebe – ein Vorgang, der als Desmoplasie bezeichnet wird. Dieses Gewebe kann einen großen Anteil der Gesamtmasse eines Tumors ausmachen und manchmal mehr wiegen als die Krebszellen selbst.

Das Narbengewebe nimmt nicht nur Platz ein. In Mausmodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs komprimierte dieses dichte Material Blutgefäße im Tumor, verringerte die Durchblutung und begrenzte dadurch, wie viel Chemotherapie die Krebszellen tatsächlich erreichen konnte. Es verhält sich weniger wie eine Mauer, die eine Stadt umgibt, sondern eher wie Beton, der in die Straßen der Stadt selbst gegossen wird und genau die Gefäße zusammendrückt, die das Medikament transportieren würden. Als Forschende experimentell einen Signalweg störten, der am Aufbau dieses Gewebes beteiligt ist, verbesserte sich in diesen Modellen die Medikamentenverteilung. Das deutet darauf hin, dass das Stroma selbst ein echtes Hindernis und nicht nur ein passiver Mitspieler ist. Spätere Übersichtsarbeiten zur Stromabiologie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs haben jedoch darauf hingewiesen, dass die Situation komplizierter ist als „mehr Stroma ist immer schlechter“, da dieses unterstützende Gewebe je nach Kontext unterschiedliche Auswirkungen haben kann.

Wie der Tumor das Immunsystem auf Abstand hält

Das Gewebe, das einen Tumor der Bauchspeicheldrüse umgibt und als Tumormikroumgebung bezeichnet wird, blockiert nicht nur Medikamente. Es wirkt auch gegen das Immunsystem. Bei vielen Bauchspeicheldrüsenkarzinomen begrenzt diese Umgebung, wie viele Immunzellen – insbesondere T-Zellen, die Krebszellen normalerweise erkennen und abtöten würden – in den Tumor eindringen und dort aktiv bleiben können.

Diese immunsuppressive Eigenschaft hilft zu erklären, warum Immuntherapien, die bei mehreren anderen Krebsarten die Behandlung verändert haben, indem sie die Bremsen der T-Zellen lösen, bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bisher deutlich weniger erfolgreich waren. Das Problem besteht nicht darin, dass T-Zellen nicht darauf trainiert werden könnten, den Tumor zu erkennen. Vielmehr erschwert das Umfeld des Tumors ihr Ankommen und ihre Funktion. Forschende, die diese Barriere untersuchen, beschreiben sie als eine der zentralen Herausforderungen dafür, Immuntherapien bei dieser Erkrankung wirksam zu machen – neben den Bemühungen, sie mit Ansätzen zu kombinieren, die den Tumor möglicherweise zugänglicher machen.

Resistente Zellen, die die Behandlung überdauern

Selbst wenn die Chemotherapie den Tumor erreicht, beseitigt sie ihn nicht immer vollständig. Forschungen haben eine kleine Untergruppe von Zellen innerhalb von Bauchspeicheldrüsentumoren identifiziert, die häufig als Krebsstammzellen bezeichnet werden und sich offenbar anders verhalten als der Großteil des Tumors. Diese Zellen wurden als fähig beschrieben, eine Behandlung zu überleben und einen Tumor erneut aufzubauen – ähnlich wie ein Unkraut, das aus einem zurückgebliebenen Wurzelstück wieder wächst, nachdem die sichtbare Pflanze entfernt wurde.

Diese Untergruppe bietet eine mögliche Erklärung dafür, warum eine Chemotherapie einen Tumor zwar verkleinern kann, er später aber dennoch wiederkehrt. Es ist noch nicht genau geklärt, wie sich diese Zellen auf molekularer Ebene bei verschiedenen Patientinnen und Patienten unterscheiden oder welche Bedeutung sie im Vergleich zu anderen Ursachen eines Rückfalls haben. Ihre Identifizierung hat jedoch eine zelluläre Dimension – nicht nur eine genetische – dazu beigetragen zu erklären, warum die Behandlungsresistenz bei dieser Erkrankung so hartnäckig ist.

Eine Erkrankung, die durch mehrere Schutzschichten geprägt ist

Die späte genetische Weiterentwicklung, eine narbenartige physische Barriere, eine immundämpfende Umgebung und eine resistente Zellreserve erklären jeweils einen Teil davon, warum Bauchspeicheldrüsenkrebs so schwer früh zu erkennen und zu behandeln ist. Keine dieser Eigenschaften erklärt die gesamte Erkrankung allein. Zusammen beschreiben sie einen Tumor, der rechtzeitig nur schwer zu entdecken und nach seiner Entdeckung nur schwer vollständig zu beseitigen ist.

Ein großer Teil der hier beschriebenen Forschung – von Blutbiomarkern bis zu Strategien, die auf das Stroma abzielen – befindet sich noch in der Forschungsphase und gehört nicht zur routinemäßigen Versorgung. Jeder dieser Forschungsansätze richtet sich jedoch gegen einen bestimmten Teil dieser mehrschichtigen Abwehr. Wahrscheinlich wird genau daraus jede wirkliche Verbesserung der Behandlungsergebnisse letztlich hervorgehen müssen.