Warum ein Glioblastom so schwer erfolgreich zu behandeln ist

Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen und wird mit einer Kombination aus Operation, Bestrahlung und Chemotherapie behandelt. Doch Jahrzehnte der Forschung haben das Problem nicht gelöst. Das mediane Überleben unter der derzeitigen Standardtherapie bleibt begrenzt und wird häufig eher in Monaten als in Jahren gemessen – eine ernüchternde Tatsache, die den Unterschied zwischen einer vorhandenen Behandlung und der tatsächlichen Kontrolle der Erkrankung deutlich macht. Um zu verstehen, warum das so ist, muss man mehrere voneinander getrennte Hindernisse betrachten, von denen jedes für sich allein eine Behandlung untergraben kann.

Ein Tumor, der sich ausbreitet, bevor er entdeckt werden kann

Die meisten soliden Tumoren wachsen als relativ klar begrenzte Masse, die ein Chirurg mit einem Rand gesunden Gewebes rundherum entfernen kann. Ein Glioblastom verhält sich nicht so. Seine Zellen senden dünne, fingerartige Ausläufer tief in das umliegende normale Hirngewebe – oft weit über alles hinaus, was auf einem Scan sichtbar ist. Diese diffuse Ausbreitung bedeutet, dass ein Chirurg zwar den offensichtlichen Hauptanteil des Tumors entfernen kann, aber fast nie jede einzelne Krebszelle. Das wurde mit dem Aufsaugen von Tinte verglichen, die bereits in Papier eingedrungen ist: Man kann den sichtbaren Fleck entfernen, doch Fäden davon haben sich weiter ausgebreitet, als das Auge verfolgen kann. Dieses eine Merkmal, das von Neuropathologen bei der Untersuchung der Invasion von Gliomen in das Hirngewebe beschrieben wurde, reicht bereits aus, um zu erklären, warum eine Operation allein nie heilend war.

Eine Barriere, die eigentlich Dinge fernhalten soll

Die Tumorzellen, die nach der Operation zurückbleiben, müssen mit Bestrahlung oder Medikamenten behandelt werden – und genau hier wirkt die eigene Architektur des Gehirns der Behandlung entgegen. Die Blutgefäße im Gehirn sind von einer dicht versiegelten Zellschicht umgeben, die als Blut-Hirn-Schranke bezeichnet wird und das Hirngewebe normalerweise vor im Blut zirkulierenden Giftstoffen und Infektionen schützt. Die Schranke unterscheidet nicht zwischen einem schädlichen Giftstoff und einem möglicherweise nützlichen Krebsmedikament; sie blockiert einfach die meisten Moleküle, die sie zu überwinden versuchen. Das ist ein Grund dafür, dass viele Medikamente, die gegen Tumoren an anderen Stellen des Körpers gut wirken, im Hirngewebe nie wirksame Konzentrationen erreichen.

Warum selbst die Standardbehandlung nicht ausreicht

Die Behandlung, die die meisten Glioblastompatienten heute erhalten, kombiniert Bestrahlung mit dem oral einzunehmenden Chemotherapeutikum Temozolomid – eine Kombination, die in einer wegweisenden klinischen Studie etabliert wurde und häufig als Stupp-Protokoll bezeichnet wird. Die Langzeitnachbeobachtung bestätigte, dass die zusätzliche Gabe von Temozolomid zur Bestrahlung das Überleben im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung geringfügig verbessert. „Geringfügig“ ist dabei das entscheidende Wort: Das Schema verlängert bei vielen Patienten das Leben, heilt aber fast niemanden.

Ein Teil der Gründe dafür, warum manche Patienten besser ansprechen als andere, hängt mit einem DNA-Reparaturgen namens MGMT zusammen. Wenn ein chemisches Anhängsel dieses Gen stilllegt – ein Vorgang, der als Promotor-Methylierung bezeichnet wird –, verlieren Tumorzellen einen Teil ihrer Fähigkeit, die durch Temozolomid verursachten Schäden zu reparieren, und werden dadurch anfälliger für das Medikament. Patienten, deren Tumoren diese Stilllegung aufweisen, profitieren tendenziell stärker von der Chemotherapie. Doch der Nutzen ist begrenzt: Auch MGMT-methylierte Tumoren kehren häufig zurück. Das zeigt, dass eine Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament allein nicht ausreicht, um eine dauerhafte Kontrolle zu erreichen.

Ein Tumorname, viele verschiedene Tumoren

Ein Teil der Schwierigkeit besteht darin, dass „Glioblastom“ keine einheitliche Erkrankung bezeichnet. Umfangreiche genomische Studien haben gezeigt, dass sich Tumoren verschiedener Patienten in unterschiedliche molekulare Subtypen einordnen lassen, die manchmal als klassisch, mesenchymal oder proneural bezeichnet werden. Jeder dieser Subtypen ist mit unterschiedlichen Mustern genetischer Veränderungen und einem unterschiedlichen biologischen Verhalten verbunden. Ein Medikament, das auf der Biologie eines Subtyps beruht, kann bei einem anderen nur wenig bewirken.

Die Unterschiede bestehen nicht nur zwischen den Patienten. Studien, bei denen einzelne Zellen aus einem einzigen Tumor sequenziert wurden, haben gezeigt, dass selbst das Glioblastom einer einzelnen Person Zellen in mehreren unterschiedlichen Zuständen enthält, die innerhalb derselben Tumormasse verschiedene genetische Veränderungen tragen. Es verhält sich weniger wie eine einzige Unkrautart in einem Garten und eher wie mehrere ineinander verflochtene Unkrautarten; eine Behandlung, die eine Art abtötet, kann die anderen unberührt lassen, sodass diese sich ausbreiten.

Eine Reservepopulation, die die Behandlung überdauern kann

Innerhalb dieser gemischten Population ähnelt eine Untergruppe von Zellen Stammzellen in ihrer Fähigkeit zur Selbsterneuerung und zur erneuten Bildung von Tumorgewebe. Laboruntersuchungen haben gezeigt, dass diese gliomalen stammzellähnlichen Zellen bevorzugt gegen Bestrahlung resistent sind – zum Teil, weil sie ihre körpereigenen Reparaturmechanismen für DNA-Schäden effizienter aktivieren als andere Tumorzellen. Unabhängige Untersuchungen, bei denen Tumoren nach einer Chemotherapie verfolgt wurden, ergaben, dass eine ähnlich begrenzte Zellpopulation die Behandlung überlebt und anschließend den Tumor erneut besiedelt. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse auf ein ernüchterndes Muster hin: Die Zellen, die am stärksten für ein Wiederauftreten verantwortlich sein könnten, sind möglicherweise zugleich am besten dazu ausgestattet, genau die Behandlungen zu überleben, die sie beseitigen sollen.

Ein Immunsystem an kurzer Leine

Die Immuntherapie hat die Behandlung einiger Krebserkrankungen grundlegend verändert, beim Glioblastom jedoch weitgehend enttäuscht. Ein Teil der Erklärung liegt in der Umgebung des Tumors. Das Gewebe rund um ein Glioblastom ist reich an Immunzellen, darunter Fresszellen, die als Makrophagen bezeichnet werden. Diese Zellen werden durch den Tumor jedoch häufig in einen Zustand umprogrammiert, der eine Immunreaktion unterdrückt, statt sie zu unterstützen. Auch das zentrale Nervensystem weist Immunmerkmale auf, die sich von denen der meisten anderen Körperregionen unterscheiden. Dies wird manchmal als eine Form relativer Immunprivilegierung beschrieben und beeinflusst zusätzlich, wie sich Immunzellen in der Umgebung eines Hirntumors verhalten.

Vor diesem Hintergrund zeigte eine große randomisierte Studie, in der ein Checkpoint-Inhibitor untersucht wurde – ein Medikament, das eine normalerweise von Immunzellen selbst gesetzte Bremse löst –, bei Patienten mit rezidiviertem Glioblastom keinen Überlebensvorteil gegenüber einem bestehenden Medikament. Dieses Ergebnis stand im Gegensatz zu den Erfolgen, die Checkpoint-Inhibitoren bereits bei mehreren anderen Krebserkrankungen gezeigt hatten, und unterstrich, wie unterschiedlich die Immunumgebung des Glioblastoms offenbar ist.

Ein Wiederauftreten mit verändertem Tumor

Fast alle Glioblastome kehren schließlich zurück. Wenn dies geschieht, ist der Tumor häufig nicht mehr derselbe wie zu Beginn der Behandlung. Klinische Beobachtungen zeigen, dass wiederkehrende Tumoren häufig neue genetische und molekulare Veränderungen aufweisen. Dies steht im Einklang damit, dass sich die überlebende Zellpopulation unter dem Druck von Bestrahlung und Chemotherapie weiterentwickelt. Tatsächlich gelingt es der Behandlung nicht nur, den Krebs nicht vollständig zu beseitigen; sie kann auch diejenigen Zellen selektieren, die ihn am besten überstehen konnten, und dadurch einen widerstandsfähigeren Gegner zurücklassen.

Ein Problem ohne eine einzige Lösung

Kein einzelner Mechanismus erklärt vollständig, warum das Glioblastom so schwer zu kontrollieren bleibt. Das infiltrative Wachstum begrenzt die Möglichkeiten der Operation. Eine schützende Hirnschranke begrenzt die Medikamentenzufuhr. Die genetische Vielfalt innerhalb und zwischen Tumoren begrenzt die Reichweite jeder einzelnen zielgerichteten Strategie. Eine resistente stammzellähnliche Zellpopulation und ein immunsuppressives Umfeld wirken beide den Behandlungen entgegen, die den Tumor endgültig beseitigen sollen. Außerdem haben sich zurückkehrende Tumoren häufig auf eine Weise verändert, die ihre erneute Behandlung erschwert. Jedes Hindernis verstärkt die anderen. Deshalb hat der Fortschritt beim Glioblastom nur langsam stattgefunden – durch schrittweise Verbesserungen und nicht durch einen einzelnen Durchbruch. Aus diesem Grund untersucht die aktuelle Forschung weiterhin jeden dieser Mechanismen, anstatt nach einer einzigen Antwort zu suchen, die sie alle erklärt.