Wie Prostatakrebs seinen Stoffwechsel während des Wachstums neu programmiert

Viele Tumoren wechseln früh ihre Strategie zur Energiegewinnung und verbrennen Zucker, selbst wenn reichlich Sauerstoff vorhanden ist. Dieses Muster, der sogenannte Warburg-Effekt, gilt inzwischen beinahe als charakteristisches Merkmal von Krebszellen. Prostatakrebs scheint zumindest zu Beginn einen anderen Weg einzuschlagen.

Forschungen, die den Tumorstoffwechsel in verschiedenen Krankheitsstadien vergleichen, legen nahe, dass früher Prostatakrebs nicht stark auf diese Abkürzung der Zuckerverbrennung setzt. Stattdessen greift die Erkrankung tendenziell auf die normale sauerstoffabhängige Energiegewinnung zurück – dasselbe System, das auch gesunde Zellen nutzen. Mit fortschreitender Erkrankung verwendet der Tumor zunehmend Fett als Energiequelle und als Baumaterial. Dieser Wechsel wird bei späteren, aggressiveren Erkrankungen deutlicher.

Das ist wichtig, weil eine einzige Stoffwechselerklärung nicht auf alle Fälle von Prostatakrebs passt. Eine Behandlung, die auf eine Störung des Zuckerstoffwechsels abzielt und bei einem glukosehungrigen Tumor an anderer Stelle im Körper sinnvoll erscheinen könnte, ist möglicherweise für einen frühen Prostatatumor, der hauptsächlich Sauerstoff und Fett nutzt, kaum relevant.

PTEN-Verlust und ein überaktiver Wachstumsweg

Hinter dieser wechselnden Nutzung von Energiequellen steht ein genetischer Schalter. Bei einem beträchtlichen Anteil der Prostatakarzinome geht eine funktionsfähige Kopie eines Gens namens PTEN verloren. Seine normale Aufgabe besteht darin, die zellinterne Wachstumsmaschinerie zu bremsen. Fehlt diese Bremse, wird eine Kette von Signalproteinen, der sogenannte PI3K/AKT/mTOR-Signalweg, chronisch überaktiv.

Genomische Untersuchungen menschlicher Prostatatumoren haben den Verlust von PTEN und die Aktivierung von PI3K/AKT/mTOR als eine der häufigeren treibenden Auffälligkeiten bei dieser Erkrankung identifiziert. Sie treten bei einem bedeutenden Teil der Fälle auf, insbesondere bei Tumoren in späteren Stadien oder mit aggressiverem Verlauf. Dieser Signalweg teilt den Zellen nicht nur mit, dass sie wachsen und sich teilen sollen. Er programmiert auch neu, wie eine Zelle Nährstoffe verarbeitet, und begünstigt den oben beschriebenen lipidreichen, oxidativen Stoffwechsel.

Die Beziehung verläuft in beide Richtungen. Laboruntersuchungen haben gezeigt, dass der Verlust von PTEN die Signalübertragung über den Androgenrezeptor – denselben Rezeptor, auf den eine Hormontherapie abzielt – über eine Rückkopplungsschleife mit diesem Wachstumsweg verändert. Diese Wechselwirkung hilft zu erklären, warum manche PTEN-defizienten Tumoren anders auf eine hormonbasierte Behandlung ansprechen. Die klinischen Auswirkungen werden jedoch noch untersucht.

Androgene und der Zusammenhang mit Lipiden

Testosteron und verwandte Hormone wirken über den Androgenrezeptor und treiben in der Prostata nicht nur die Zellteilung voran. Sie weisen Zellen auch an, neue Fettmoleküle von Grund auf herzustellen – ein Prozess, der normalerweise das Wachstum unterstützt. Bei Prostatakrebs scheint dieses Signal verstärkt zu werden.

Untersuchungen zur Androgensignalisierung beschreiben, dass sie die Fettsäureproduktion und den Lipidstoffwechsel insgesamt fördert. Dadurch wird dieser Aufbau von Fett zu einem zentralen Merkmal des Wachstums von Prostatakrebszellen und nicht lediglich zu einem Nebeneffekt. In der Praxis ist die bei fortschreitenden Tumoren beobachtete Verschiebung hin zu Lipiden kein eigenständiges Ereignis. Sie scheint eng mit dem hormonellen Signal gekoppelt zu sein, das überhaupt das Wachstum der meisten Prostatakrebszellen aufrechterhält. Diese Kopplung ist ein Grund dafür, dass der Lipidstoffwechsel immer wieder als Forschungsziel auftaucht, obwohl noch kein gegen Lipide gerichtetes Medikament zur Standardbehandlung geworden ist.

Insulin, IGF-1 und warum das Körpergewicht eine Rolle spielt

Ein Hormon namens IGF-1, kurz für insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1, zirkuliert im Blut und fördert im gesamten Körper das Zellwachstum. Eine wegweisende prospektive Studie ergab, dass Männer mit höheren IGF-1-Blutspiegeln ein höheres Risiko hatten, an Prostatakrebs zu erkranken. Dies war einer der früheren Hinweise darauf, dass ein wachstumsförderndes Hormon mit der Erkrankung zusammenhängt – und nicht allein Ernährung oder Lebensstil.

Übergewicht macht dieses Bild noch komplexer. Überschüssiges Körperfett verändert gleichzeitig den Insulinspiegel, die Verfügbarkeit von IGF-1 und den Androgenstoffwechsel. Eine Übersicht der epidemiologischen Evidenz ergab, dass Übergewicht speziell mit einem höheren Risiko für aggressiven oder tödlich verlaufenden Prostatakrebs verbunden ist, nicht nur mit einem insgesamt höheren Erkrankungsrisiko. Die genaue Kombination der Mechanismen hinter diesem Zusammenhang ist noch nicht vollständig geklärt. Insulin- und IGF-1-Signale gehören jedoch durchgehend zu den Erklärungen, auf die Forschende hinweisen.

Was eine Einschränkung von Kohlenhydraten in Tierstudien bewirkt

Wenn Insulin und IGF-1 das Wachstum von Prostatakrebs fördern, liegt eine naheliegende Frage nahe: Verlangsamt eine Einschränkung von Kohlenhydraten, die den Insulinspiegel senkt, die Erkrankung? Tierstudien haben dies direkt untersucht. Bei Mäusen mit Prostatatumoren verlangsamte eine kohlenhydratreduzierte Ernährung das Tumorwachstum. Dieser Effekt stand mit Veränderungen in der oben beschriebenen Achse der Insulin- und IGF-1-Signalübertragung in Zusammenhang.

Dieser Befund ist durchaus interessant, stammt jedoch aus Tiermodellen und nicht von Männern mit Prostatakrebs. Eine ketogene Ernährung – das in diesem Zusammenhang häufig diskutierte Muster mit sehr wenigen Kohlenhydraten und hohem Fettanteil – ist beim Menschen nicht als Behandlung von Prostatakrebs etabliert. Der Schritt von „verlangsamt Tumoren bei Mäusen“ zu „hilft Patientinnen und Patienten“ markiert genau die Lücke zwischen einem vielversprechenden Forschungsansatz und einer nachgewiesenen Therapie.

Metformin, Statine und die Suche nach umgewidmeten Medikamenten

Zwei bereits zugelassene Medikamente tauchen in der Forschung zum Stoffwechsel von Prostatakrebs immer wieder auf – vor allem wegen ihrer Wirkung auf die bereits beschriebenen Signalwege. Metformin, ein häufig eingesetztes Diabetesmedikament, aktiviert einen zellulären Energiesensor namens AMPK, der im Allgemeinen als Gegengewicht zum Wachstumsweg PI3K/AKT/mTOR wirkt. Laboruntersuchungen haben gezeigt, dass Metformin das Wachstum von Prostatakrebszellen verlangsamen kann, teilweise durch die Verringerung eines Proteins, das für die Zellteilung benötigt wird. Diese Effekte wurden sowohl in Zellkulturen als auch in Tierversuchen beobachtet.

Ob daraus ein klinischer Nutzen für Männer entsteht, die bereits an Prostatakrebs erkrankt sind, ist eine separate und ungeklärte Frage. Die Laborbefunde sind konsistent; ein bedeutsamer Einfluss auf die Behandlungsergebnisse von Prostatakrebs beim Menschen ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

Statine, die von Millionen Menschen eingenommenen cholesterinsenkenden Medikamente, haben aus einem ähnlichen Grund Interesse geweckt: Cholesterin ist ein Ausgangsstoff, den der Körper zur Herstellung von Androgenen verwendet. Eine große epidemiologische Studie ergab, dass Statinanwender im Vergleich zu Nichtanwendern ein geringeres Risiko hatten, mit fortgeschrittenem Prostatakrebs diagnostiziert zu werden. Dabei handelt es sich um einen Zusammenhang, der über die Zeit in einer Bevölkerungsgruppe beobachtet wurde, nicht um einen Nachweis aus einer kontrollierten Studie. Daher lassen sich andere Erklärungen nicht ausschließen – etwa dass sich Statinanwender in anderer Hinsicht von Nichtanwendern unterscheiden und diese Unterschiede ebenfalls das Krebsrisiko beeinflussen.

Die metabolischen Kosten einer Hormontherapie

Die Androgendeprivationstherapie, eine bei Prostatakrebs häufig eingesetzte hormonabsenkende Behandlung, wirkt, indem sie das in diesem Artikel beschriebene Signal unterbricht. Dieser Erfolg hat einen metabolischen Preis. Klinische Untersuchungen, in denen Männer unter einer langfristigen Androgendeprivationstherapie beobachtet wurden, dokumentierten das Auftreten eines metabolischen Syndroms – einer Kombination von Veränderungen, zu denen Insulinresistenz, Gewichtszunahme und ungünstige Veränderungen der Blutfettwerte gehören.

Das schafft eine gewisse Kreisförmigkeit, über die es sich nachzudenken lohnt. Eine Behandlung, die dem Tumor seinen hormonellen Treibstoff entziehen soll, kann als Nebenwirkung den Körper eines Patienten genau in Richtung jener Insulinresistenz verschieben, die in anderen Forschungsbereichen mit einer aggressiveren Erkrankung in Verbindung gebracht wird. Das bedeutet nicht, dass die Therapie bei jedem Patienten gegen sich selbst arbeitet. Es ist jedoch ein Grund dafür, dass die Überwachung des Stoffwechsels während einer Hormontherapie klinisch zunehmend Beachtung findet.

Was etabliert ist und was noch experimentell bleibt

Wenn man diese Aspekte zusammenführt, sind einige Punkte gut belegt. Der Verlust von PTEN und eine überaktive PI3K/AKT/mTOR-Signalübertragung sind dokumentierte genomische Merkmale eines bedeutenden Anteils der Prostatakarzinome. Die Androgensignalisierung steht mit einer gesteigerten Fettsynthese in Zusammenhang. Höhere IGF-1-Spiegel und Übergewicht sind mit dem Risiko für Prostatakrebs und einem aggressiveren Verlauf verbunden. Eine Hormontherapie verursacht zuverlässig metabolische Nebenwirkungen, die für die allgemeine Gesundheit der Patienten von Bedeutung sind.

Experimentell bleibt der Schritt von diesen Mechanismen zu einer Stoffwechseltherapie, die ein Patient heute anwenden könnte. Eine Einschränkung von Kohlenhydraten wurde bislang nur in Tiermodellen von Prostatakrebs untersucht. Die Antitumorwirkungen von Metformin sind im Labor ausgeprägt, bei Patienten mit Prostatakrebs jedoch nicht nachgewiesen. Statine zeigen einen interessanten epidemiologischen Zusammenhang, aber keinen nachgewiesenen Behandlungseffekt. Keine dieser Methoden ist als Alternative oder Ergänzung zur Standardbehandlung von Prostatakrebs etabliert. Keine sollte angewendet werden, ohne dies mit der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt zu besprechen. Die wissenschaftliche Erforschung der Energieverarbeitung von Prostatakrebszellen macht echte Fortschritte. Dieses Verständnis in eine Behandlung zu übersetzen, die Patienten hilft, ist jedoch weiterhin Gegenstand laufender Forschung.