Warum sich Schilddrüsenkrebs je nach Subtyp so unterschiedlich verhält

Vier verschiedene Krankheiten unter einem Namen

Über Schilddrüsenkrebs wird oft so gesprochen, als handele es sich um eine einzige Erkrankung. Tatsächlich unterscheiden Ärzte mehrere eigenständige Subtypen, die nicht alle am selben Ort entstehen. Papilläre und follikuläre Schilddrüsenkarzinome bilden sich in den Follikelzellen, den hormonproduzierenden Einheiten der Schilddrüse. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom geht dagegen aus einer vollständig getrennten Zellpopulation hervor, den parafollikulären Zellen oder C-Zellen, die ein anderes Hormon namens Calcitonin produzieren. Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom, die seltenste und aggressivste Form, entwickelt sich meist, wenn ein bereits bestehendes differenziertes Karzinom im Laufe der Zeit seine ursprüngliche Identität verliert.

Das ist wichtig, weil die Ursprungszelle nahezu alles Weitere beeinflusst: welche Gene fehlerhaft funktionieren, wie sich der Tumor ausbreitet, welche Behandlungen wirken und wie lange ein Mensch voraussichtlich mit der Erkrankung lebt. Zu verstehen, woher die einzelnen Subtypen kommen, hilft zu erklären, warum eine Schilddrüsenkrebsdiagnose für verschiedene Patienten sehr unterschiedliche Bedeutungen haben kann.

Papilläres Schilddrüsenkarzinom: Die häufige, meist gut überlebbare Form

Das papilläre Schilddrüsenkarzinom ist mit Abstand der am häufigsten diagnostizierte Subtyp. Es wächst tendenziell langsam, breitet sich vor allem über nahegelegene Lymphknoten und nicht über entfernte Organe aus und hat im Allgemeinen eine günstige langfristige Prognose. Ein großer Anteil der papillären Karzinome weist eine bestimmte Veränderung in einem Gen namens BRAF auf, meist eine als V600E bezeichnete Variante. Normalerweise wirkt BRAF wie ein Relais, das Signale weiterleitet, die einer Zelle mitteilen, wann sie wachsen soll. Die V600E-Veränderung hält diesen Schalter in der Position „an“, sodass die Zelle ständig ein Wachstumssignal erhält, selbst wenn sie es nicht sollte.

Nicht jedes papilläre Karzinom weist diese Mutation auf, und allein ihr Vorhandensein bestimmt nicht, wie sich die Erkrankung bei einem bestimmten Patienten entwickelt. Dennoch gehört sie zu den am konsistentesten nachgewiesenen Treibern dieses Subtyps und ist zu einem Angriffspunkt für einige neuere Medikamente geworden.

Follikuläres Schilddrüsenkarzinom: Gleiche Zelle, andere Genetik

Auch das follikuläre Schilddrüsenkarzinom entsteht aus Follikelzellen, doch seine genetischen Merkmale und sein Verhalten unterscheiden sich in wichtigen Punkten vom papillären Karzinom. Statt BRAF-Mutationen sind follikuläre Tumoren häufiger mit Mutationen in RAS-Genen oder mit einer abnormen Fusion zweier Gene, PAX8 und PPARG, verbunden, die dabei als Hybrid aneinanderhaften.

Auch das follikuläre Karzinom breitet sich tendenziell anders aus. Das papilläre Karzinom bevorzugt nahegelegene Lymphknoten, während das follikuläre Karzinom eher in die Blutbahn eindringt und zu entfernten Stellen wie Lunge oder Knochen wandert. Dieser eine Unterschied im Ausbreitungsmuster verändert, wie Ärzte die Erkrankung überwachen und in Stadien einteilen.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Eine völlig andere Zellart

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom beginnt in C-Zellen und nicht in Follikelzellen, wodurch es sich von Anfang an biologisch unterscheidet. Da C-Zellen Calcitonin produzieren, kann ein erhöhter Calcitoninspiegel im Blut als für diesen Subtyp spezifischer Marker dienen.

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom steht in engem Zusammenhang mit Mutationen in einem Gen namens RET. In einigen Fällen werden diese Mutationen vererbt und treten in Familien als Teil einer umfassenderen erblichen Erkrankung auf, die auch das Risiko für andere Drüsentumoren erhöht. In anderen Fällen entstehen RET-Mutationen nur im Tumor selbst, ohne jegliches familiäres Muster. In beiden Fällen scheint RET der zentrale genetische Treiber dieses Subtyps zu sein.

Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom: Wenn ein Krebs seine Identität verliert

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom ist selten, gehört aber zu den aggressivsten bekannten Krebsarten. Es entsteht häufig, wenn ein bereits vorhandenes papilläres oder follikuläres Karzinom eine Entdifferenzierung durchläuft. Dabei verlieren Krebszellen die spezialisierten Merkmale ihres ursprünglichen Gewebes und beginnen, sich eher wie primitive, sich schnell teilende Zellen zu verhalten. Mutationen in TP53, einem Gen, das Zellen normalerweise dabei hilft, Schäden zu reparieren oder sich selbst zu zerstören, wenn etwas grundlegend schiefgeht, werden häufig zusammen mit dieser Umwandlung gefunden.

Das Ergebnis ist ein Tumor, der schnell wächst, in umliegendes Gewebe eindringt und Behandlungen, die bei differenziertem Schilddrüsenkrebs gut wirken, häufig widersteht.

Warum dieselbe Behandlung nicht bei jedem Subtyp wirkt

Einer der deutlichsten Unterschiede zwischen den Subtypen zeigt sich darin, wie sie auf eine Therapie mit radioaktivem Jod reagieren. Diese Behandlung nutzt die natürliche Fähigkeit der Schilddrüse, Jod aufzunehmen, um Strahlung direkt zu den Krebszellen zu bringen. Gesunde Schilddrüsenzellen sowie viele papilläre und follikuläre Krebszellen tragen ein Protein namens Natrium-Iodid-Symporter, das Jod aus dem Blutkreislauf aufnimmt. Die Therapie mit radioaktivem Jod funktioniert, weil die Zellen die radioaktive Variante genauso aufnehmen wie gewöhnliches Jod und dadurch die Strahlung genau dort konzentriert wird, wo sie benötigt wird – gewissermaßen wie bei einem Schloss, das sich nur mit einem bestimmten Schlüssel öffnen lässt.

Medulläre und anaplastische Schilddrüsenkarzinome verfügen im Allgemeinen nicht über diesen Symporter – entweder, weil sie von vornherein nicht aus jodverarbeitenden Zellen entstanden sind, oder weil sie dieses Merkmal während der Entdifferenzierung verloren haben. Ohne eine Möglichkeit, Jod aufzunehmen, gibt es für die Therapie mit radioaktivem Jod nur wenig, woran sie ansetzen kann. Dieser eine molekulare Unterschied erklärt, warum dieselbe Behandlung für die Therapie eines Subtyps zentral und für einen anderen im Wesentlichen bedeutungslos sein kann.

Dramatisch unterschiedliche Aussichten

Diese biologischen Unterschiede führen zu einigen der größten Prognoseunterschiede in der Onkologie. Differenzierte Schilddrüsenkarzinome – papilläre und follikuläre – gehen bei den meisten Patienten mit einem hohen Langzeitüberleben einher. Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom steht am entgegengesetzten Ende des Spektrums; das mediane Überleben wird typischerweise in Monaten und nicht in Jahren angegeben. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom liegt dazwischen. Die Behandlungsergebnisse hängen davon ab, wie früh es entdeckt wird und ob die zugrunde liegende RET-Mutation vererbt wurde oder nur im Tumor entstanden ist.

Dies sind populationsbezogene Muster, die aus der langfristigen Beobachtung vieler Patienten abgeleitet wurden. Sie beschreiben allgemeine Tendenzen und stellen keine Vorhersage für den individuellen Krankheitsverlauf dar.

Warum die Zahl der Diagnosen so stark gestiegen ist

Die Zahl der Schilddrüsenkrebsdiagnosen ist in den vergangenen Jahrzehnten erheblich gestiegen, und die Erklärung ist nicht ganz so, wie es zunächst scheint. Der Anstieg wird größtenteils durch die häufigere Anwendung bildgebender Verfahren und die routinemäßige Entdeckung kleiner papillärer Schilddrüsenkarzinome verursacht – Tumoren, die ohne Entdeckung möglicherweise nie Beschwerden verursacht oder das Leben eines Menschen bedroht hätten. Die Epidemiologen Louise Davies und H. Gilbert Welch untersuchten diese Inzidenztrends und kamen zu dem Schluss, dass das Muster eher auf eine häufigere Entdeckung als auf einen tatsächlichen Anstieg der Erkrankungen hindeutet. Das bedeutet nicht, dass eine Entdeckung schädlich ist oder dass eine individuelle Diagnose abgetan werden sollte. Es bedeutet, dass die steigenden Zahlen auf Bevölkerungsebene vor allem eine verbesserte Fähigkeit widerspiegeln, kleine, oft langsam wachsende Tumoren zu finden, und nicht einen echten Anstieg gefährlicher Schilddrüsenkarzinome.

Genetik als Grundlage für neue Behandlungen

Die genaue Erfassung dieser subtypspezifischen Mutationen hat nicht nur die Biologie erklärt, sondern beginnt auch, die Behandlung neu zu gestalten. Da RET-Mutationen einen bedeutenden Anteil der medullären Schilddrüsenkarzinome antreiben und auch bei einigen anderen Schilddrüsenkarzinomen vorkommen, wurden Medikamente, die gezielt die RET-Aktivität blockieren, in klinischen Studien geprüft. In einer von Lori Wirth und Kollegen geleiteten Studie führte ein gegen RET gerichtetes Medikament namens Selpercatinib bei Patienten, deren Tumoren RET-Veränderungen aufwiesen, zu bedeutsamen Behandlungserfolgen. Dieses Ergebnis spiegelt einen umfassenderen Wandel im Umgang mit Schilddrüsenkrebs wider: Die Behandlung wird zunehmend an das genetische Profil eines Tumors angepasst, statt bei allen Menschen mit der Diagnose „Schilddrüsenkrebs“ gleich vorzugehen. Ob sich diese genetische Anpassung bei BRAF- oder TP53-getriebenen Tumoren ebenso erfolgreich ausweiten lässt, bleibt eine offene Frage.

Was das für die Zukunft bedeutet

Schilddrüsenkrebs veranschaulicht ein Muster, das in der gesamten Onkologie zu beobachten ist: Histologie und Genetik sind wichtiger als ein gemeinsames Ursprungsorgan. Ein durch BRAF angetriebener papillärer Tumor, ein follikulärer Tumor mit einer RAS-Mutation oder einer PAX8-PPARG-Fusion, ein medullärer Tumor mit einer RET-Mutation und ein anaplastischer Tumor, der durch eine Störung von TP53 seine Identität verloren hat, sind keine einfachen Varianten derselben Erkrankung. Sie sind verwandte, aber tatsächlich eigenständige Erkrankungen, die zufällig in derselben Drüse entstehen. Genau deshalb unterscheiden sich Therapieentscheidungen, Überwachungsstrategien und Gespräche über die Prognose so stark – je nachdem, welchen Subtyp ein Mensch tatsächlich hat.