Wie Strahlentherapie das Immunsystem gegen Krebs aktivieren kann

Strahlentherapie wurde lange einfach als eine Methode beschrieben, die die DNA in Krebszellen so stark schädigt, dass diese absterben. Diese Beschreibung ist zutreffend, lässt aber etwas außer Acht, das Forschende in den vergangenen zwei Jahrzehnten herausgearbeitet haben: Strahlung tötet Zellen nicht nur still und unbemerkt. Sie kann auch das Immunsystem herbeirufen und dadurch aus einer lokalen Behandlung etwas machen, das gelegentlich Krebs erreicht, der weit vom behandelten Bereich entfernt wächst. Dieses Zusammenspiel zu verstehen, ist inzwischen ein zentraler Bestandteil der Überlegungen von Onkologinnen und Onkologen, wenn sie eine Strahlentherapie mit neueren immunbasierten Medikamenten kombinieren.

Eine Behandlung, die mehr bewirkt als DNA-Schäden

Bei der üblichen Strahlentherapie werden gebündelte Energiestrahlen auf einen Tumor gerichtet. Sie durchtrennen DNA-Stränge in den Krebszellen, bis diese sich nicht mehr teilen oder überleben können. Jahrzehntelang galt dies als die gesamte Erklärung: Strahlung als lokaler, mechanischer Ausschalter. Doch sterbende Zellen sterben nicht immer still. Einige Formen des Zelltods setzen Moleküle frei, die wie Notraketen wirken und die Aufmerksamkeit benachbarter Immunzellen auf sich ziehen. Forschende bezeichnen diesen durch Strahlung ausgelösten Prozess als immunogenen Zelltod – eine Form des Absterbens, bei der Tumorfragmente und Gefahrensignale freigesetzt werden, die das Immunsystem erkennen kann. Auf diese Weise abgetötete Tumorzellen verschwinden also nicht einfach, sondern können dem Immunsystem ihre Anwesenheit gewissermaßen anzeigen.

Das Alarmsignal: Ein körpereigener DNA-Detektor

Ein Teil dieses Signals geht von der geschädigten DNA selbst aus. Wenn Strahlung die DNA in einer Tumorzelle zerschmettert, können Fragmente aus dem Zellkern in den übrigen Zellkörper gelangen, wo sie nicht hingehören. Zellen verfügen über einen körpereigenen Detektor für genau diese Situation – ein molekulares Alarmsystem, das als cGAS-STING-Signalweg bekannt ist. Wenn es frei umherschwimmende DNA erkennt, löst es die Freisetzung von Signalproteinen aus, den sogenannten Typ-I-Interferonen. Interferone waren zunächst vor allem für ihre Rolle bei der Bekämpfung viraler Infektionen bekannt, helfen aber auch dabei, die Immunzellen zu rekrutieren und zu aktivieren, die für den Angriff auf einen Tumor benötigt werden. Präklinische Forschung an Mäusen hat gezeigt, dass dieser Signalweg ein wesentlicher Grund dafür ist, dass Strahlung eine gegen den Tumor gerichtete Immunantwort auslösen kann, anstatt Zellen lediglich direkt zu zerstören.

Tumoren für das Immunsystem sichtbarer machen

Strahlung verändert nicht nur das interne Alarmsystem einer Zelle, sondern auch das, was sich auf ihrer Oberfläche zeigt. Zellen präsentieren ständig kleine Proteinfragmente auf Molekülen, die als MHC-Klasse I bezeichnet werden. Diese sitzen wie Flaggen auf der Zelloberfläche und ermöglichen es patrouillierenden Immunzellen, den sogenannten T-Zellen, zu überprüfen, was im Zellinneren geschieht. Forschungsergebnisse zeigen, dass Strahlung sowohl die Anzahl dieser Flaggen erhöhen als auch verändern kann, welche Proteinfragmente präsentiert werden. Dadurch können Tumorzellen besser als auffällig erkannt werden. Im Grunde kann Strahlentherapie das Signal verstärken, das dem Immunsystem mitteilt, dass eine Zelle nicht zum Körper gehört.

Die andere Seite: Wenn Strahlung die Reaktion abschwächt

All dies bedeutet nicht, dass Strahlentherapie dem Immunsystem zuverlässig hilft – sie kann auch gegen das Immunsystem wirken. Ein klares Beispiel ist ein Protein namens PD-L1, das Tumorzellen wie eine Art Ausschalter für herannahende T-Zellen nutzen. Strahlung kann die Menge an PD-L1 auf Tumorzellen erhöhen. Präklinische Studien zeigen, dass dieser Anstieg den gerade durch die Strahlung ausgelösten Immunangriff abschwächen kann, sofern die Strahlung nicht mit einem Medikament kombiniert wird, das PD-L1 blockiert. Strahlung kann außerdem die Zahl der zirkulierenden Immunzellen verringern und unter bestimmten Bedingungen immunsuppressive Immunzellen begünstigen, die die Reaktion unter Kontrolle halten. Die Wirkung der Strahlung auf das Immunsystem ist ein Gleichgewicht und kein einfacher Schalter, der nur auf Aktivierung gestellt wird.

Strahlung mit Checkpoint-Inhibitoren kombinieren

Genau dieses Gleichgewicht ist der Grund, warum Forschende begannen, Strahlentherapie zusammen mit Medikamenten zu testen, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden. Diese Behandlungen lösen die Bremsen, die ein Tumor dem Immunsystem auferlegt. In präklinischen Modellen führte die Kombination einer lokalen Bestrahlung mit einer Checkpoint-Blockade zu stärkeren Antitumorwirkungen als jede der beiden Methoden allein. Eine Studie ergab, dass die Kombination von Strahlung mit zwei unterschiedlichen Antikörpern gegen Immun-Checkpoints getrennte, sich nicht überschneidende Immunmechanismen aktivierte – eine Arbeit, die mit Twyman-Saint Victor und Kollegen in Verbindung steht. Daraus folgt, dass Strahlung und eine Checkpoint-Blockade ihre jeweiligen Wirkungen nicht einfach addieren, sondern unterschiedliche Bereiche des Immunsystems ansprechen können, die sich gegenseitig verstärken.

Der abskopale Effekt: Selten, aber wissenschaftlich aufschlussreich

Das auffälligste mögliche Ergebnis dieses Zusammenspiels hat einen eigenen Namen: der abskopale Effekt – das Schrumpfen von Tumoren außerhalb des Bereichs, der tatsächlich bestrahlt wurde. Die Vorstellung dahinter ist, dass ein lokaler Strahlungsimpuls eine systemische Immunreaktion auslösen kann, die Krebs an anderen Stellen im Körper erreicht. Ein häufig diskutierter Fall betraf eine Person mit Melanom, bei der entfernte Tumoren zurückgingen, nachdem eine einzelne Stelle bestrahlt worden war; gleichzeitig traten Immunveränderungen auf, die mit einer echten immunvermittelten Reaktion vereinbar waren. Der abskopale Effekt wurde dokumentiert und untersucht, bleibt im Alltag jedoch selten. Er sollte als bemerkenswerte Ausnahme verstanden werden und nicht als Ergebnis, das Patientinnen und Patienten von einer alleinigen Strahlentherapie erwarten können.

Spielt die Strahlendosis oder der Zeitplan eine Rolle?

Wie Strahlung verabreicht wird, scheint zu beeinflussen, wie immunogen sie ist. Strahlung in kleineren Dosen über mehrere Sitzungen zu verabreichen – ein Vorgehen, das als Fraktionierung bezeichnet wird – unterscheidet sich biologisch von einer einzigen sehr hohen Dosis. Forschungen an Mäusen ergaben, dass sehr hohe Einzeldosen das körpereigene DNA-abbauende Enzym Trex1 aktivieren können. Dieses baut frei gewordene DNA-Fragmente ab, bevor das Alarmsystem sie erkennen kann. In dieser Situation führte eine höhere Dosis nicht zu einer stärkeren Immunreaktion, sondern schwächte sie ab. Das deutet darauf hin, dass für das Zusammenspiel zwischen Strahlung und Immunsystem die Abstimmung von Dosis und Zeitplan wichtig ist – und nicht einfach die Maximierung der Dosis.

Von Laborergebnissen zur klinischen Studie

Der größte Teil dieses mechanistischen Bildes stammt aus Labor- und Tierstudien. Sie zeigen, wie Wechselwirkungen zwischen Strahlung und Immunsystem funktionieren können, beweisen aber für sich genommen keinen Nutzen für Patientinnen und Patienten. Die bislang deutlichsten Daten am Menschen stammen aus einer großen randomisierten Studie mit Personen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III, die bereits eine kombinierte Chemotherapie und Strahlentherapie abgeschlossen hatten. Die anschließende Gabe des Checkpoint-Inhibitors Durvalumab verbesserte die Überlebens outcomes im Vergleich zu einer alleinigen Radiochemotherapie. Dies bestätigt nicht, dass jeder oben beschriebene Mechanismus in dieser Situation wirksam war. Es ist jedoch ein konkreter Nachweis dafür, dass die zeitliche Abfolge von Strahlentherapie und Checkpoint-Blockade bei einer klar definierten Patientengruppe einen messbaren klinischen Nutzen haben kann. Zugleich erinnert dieses Ergebnis daran, dass es für diese spezifische Erkrankung und dieses Behandlungsschema gilt und nicht allgemein für Kombinationen aus Strahlentherapie und Immuntherapie.

Was noch offen ist

Das Verhältnis der Strahlentherapie zum Immunsystem ist weder ausschließlich freundschaftlich noch ausschließlich feindlich. Strahlung kann dem Immunsystem neue Hinweise auf die Existenz eines Tumors geben und dem Tumor gleichzeitig neue Möglichkeiten verschaffen, die gerade ausgelöste Reaktion zu unterdrücken. Welche Wirkung überwiegt, hängt wahrscheinlich von der Tumorart, der Strahlendosis und dem Zeitplan sowie von der zusätzlichen Therapie ab. Der abskopale Effekt zeigt, was biologisch möglich ist, nicht, was sich zuverlässig erreichen lässt. Die laufende Forschung versucht herauszufinden, wie sich dieses Gleichgewicht verlässlicher zugunsten einer Immunaktivierung verschieben lässt – und zwar bei mehr Krebsarten als nur den Lungenkrebs- und Melanom-Situationen, für die derzeit die deutlichsten Belege vorliegen.