Warum Bauchspeicheldrüsenkrebs sich einer Immuntherapie widersetzt, während andere Krebsarten darauf ansprechen

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben verändert, was Ärztinnen und Ärzte Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs sagen konnten. In klinischen Studien erzielte ein bedeutender Anteil der Menschen mit diesen Krebsarten anhaltende Behandlungserfolge mit Medikamenten, die die Bremsen des Immunsystems lösen. Bauchspeicheldrüsenkrebs hat an diesem Erfolg nicht teilgehabt. Dieselbe Medikamentenklasse, auf dieselbe Weise untersucht, führte nur zu vereinzelten und meist kurz anhaltenden Nutzen. Zu verstehen, warum das so ist, zeigt etwas Wichtiges darüber, wie Tumoren sich vor dem Immunsystem verbergen und es aktiv ausschalten können.

Ein Tumor, den das Immunsystem kaum wahrnimmt

Ein Grund liegt in der DNA des Tumors. Krebszellen sammeln während ihres Wachstums Mutationen an, und einige dieser Mutationen führen zu abnormen Proteinen, den sogenannten Neoantigenen – Fragmenten, die fremd genug aussehen, damit das Immunsystem sie erkennt und angreift. Je mehr Mutationen ein Tumor trägt – ein Maß, das als Tumormutationslast bezeichnet wird –, desto mehr solcher fremdartig wirkenden Signale zeigt er vermutlich. Melanome und Lungenkrebs, die häufig durch Sonneneinstrahlung oder Tabakrauch geprägt sind, weisen typischerweise eine hohe Mutationslast auf. Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, die häufigste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs, tut dies meist nicht. Untersuchungen, die Mutationsmuster verschiedener Krebsarten vergleichen, ordnen es eher am unteren Ende ein, mit entsprechend weniger Neoantigenen, die Immunzellen erkennen können.

Dieser Unterschied bei der Mutationslast entspricht einem Unterschied beim Ansprechen auf Medikamente. Über viele Krebsarten hinweg sprechen Tumoren mit einer höheren Mutationslast tendenziell besser auf eine PD-1-Blockade an, die Grundlage vieler Checkpoint-Inhibitoren. Bauchspeicheldrüsenkrebs liegt bei beiden Messgrößen eher am unteren Ende: weniger Mutationen und historisch eine der niedrigsten Ansprechraten auf diesen Ansatz.

Erprobung der Medikamente: Ein enttäuschendes Ergebnis

Diese Vorhersage bestätigte sich in der klinischen Praxis. Eine frühe Studie mit einem einzelnen gegen CTLA-4 gerichteten Checkpoint-Inhibitor, der bei Menschen mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet wurde, brachte für die Gruppe insgesamt nur einen minimalen Nutzen. Das stand in starkem Gegensatz zu den Ergebnissen, die bereits mit gegen PD-1 gerichteten Medikamenten bei Melanom und Lungenkrebs erzielt wurden, bei denen ein bedeutender Anteil der Patientinnen und Patienten anhaltend ansprach. Der Unterschied deutete darauf hin, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht einfach eine langsamere Variante derselben Erkrankung ist, sondern eine grundlegend andere Immunlage aufweist.

Eine physische Wand aus narbenähnlichem Gewebe

Eine geringe Mutationszahl ist nur ein Teil der Erklärung. Viele Tumoren der Bauchspeicheldrüse umgeben sich außerdem mit einer ungewöhnlich dicken Schicht aus faserigem, narbenähnlichem Gewebe, dem sogenannten desmoplastischen Stroma. Dieses Gewebe kann den größten Teil der Gesamtmasse eines Tumors ausmachen und oft schwerer sein als die Krebszellen selbst. Laboruntersuchungen, die dieses Stroma analysierten, ergaben, dass es dicht genug sein kann, um Blutgefäße physisch zusammenzudrücken. Dadurch wird die Blutversorgung gedrosselt und es wird für Immunzellen oder Medikamente schwieriger, den Tumor überhaupt zu erreichen. Es verhält sich weniger wie eine Wand mit einer Tür als wie eine dicht gedrängte Menschenmenge, durch die sich eine Zelle hindurchdrängen muss.

Die falschen Immunzellen erscheinen

Selbst wenn Immunzellen einen Tumor der Bauchspeicheldrüse erreichen, handelt es sich häufig um die falsche Art. Profiling-Studien zu solchen Tumoren haben gezeigt, dass sie von Zellen bevölkert sind, die den Immunangriff unterdrücken, statt ihn auszuführen: von Makrophagen, die so umprogrammiert wurden, dass sie den Tumor unterstützen, statt ihn zu bekämpfen; von spezialisierten, aus dem Knochenmark stammenden Zellen, die Immunreaktionen dämpfen sollen; und von regulatorischen T-Zellen, deren normale Aufgabe darin besteht, das Immunsystem zu bremsen, die hier jedoch stattdessen zum Schutz des Krebses umgeleitet werden. Zytotoxische T-Zellen – also die Zellen, die Tumorzellen tatsächlich abtöten können – sind vergleichsweise selten. Forschende bezeichnen dieses Muster als „kalten“ Tumor, der immunologisch ruhig ist – im Gegensatz zu den „heißen“, stark von Immunzellen durchsetzten Tumoren, wie sie bei Melanomen typischer sind und bei denen Checkpoint-Inhibitoren meist am besten wirken.

Fibroblasten, die T-Zellen fernhalten

Das Stroma ist nicht nur ein passives Gerüst. Die Zellen, die an seinem Aufbau beteiligt sind – krebsassoziierte Fibroblasten –, senden aktiv Signale aus, die T-Zellen fernhalten. Laboruntersuchungen ergaben, dass diese Fibroblasten einen chemischen Botenstoff namens CXCL12 freisetzen. Dieser scheint T-Zellen zu den Rändern des Tumors zu lenken, anstatt ihnen das Eindringen zu ermöglichen. Wurde dieses einzelne Signal in Mausmodellen blockiert, wirkte ein gegen PD-L1 gerichteter Checkpoint-Inhibitor deutlich besser als allein. Ob sich dasselbe Signal beim Menschen sicher und wirksam blockieren lässt, bleibt eine offene Frage. Der Befund weist jedoch darauf hin, dass das Stroma aktiv an der Resistenz beteiligt ist und nicht nur eine passive Barriere darstellt.

Wenn die Biologie den Ort übertrifft: Die Ausnahmen

Nicht jeder Tumor der Bauchspeicheldrüse verhält sich auf diese Weise, und die Ausnahmen sind aufschlussreich. Bei einer kleinen Untergruppe von Bauchspeicheldrüsenkrebsen liegt ein Defekt der DNA-Fehlpaarungsreparatur vor – eines Systems, das normalerweise Kopierfehler korrigiert, wenn sich Zellen teilen. Tumoren mit diesem Defekt sammeln, unabhängig davon, wo sie im Körper entstehen, rasch Mutationen an und bilden große Mengen an Neoantigenen. Daten aus klinischen Studien zeigen, dass Tumoren mit defekter Fehlpaarungsreparatur, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, unabhängig vom Ursprungsorgan stark auf eine PD-1-Blockade ansprechen können. Dieser Befund lenkt die Fragestellung neu: Die Resistenz bei Bauchspeicheldrüsenkrebs könnte weniger mit der Bauchspeicheldrüse selbst zu tun haben als mit der Biologie, die ein bestimmter Tumor zufällig aufweist.

Die Qualität könnte ebenso wichtig sein wie die Menge. Eine Genomanalyse seltener Langzeitüberlebender mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, die mit der Forschungsgruppe von Vinod Balachandran in Verbindung steht, ergab, dass ihre Tumoren Neoantigene mit besonderen molekularen Eigenschaften trugen, die mit einer stärkeren Immunerkennung verbunden waren. Entscheidend ist möglicherweise nicht einfach, wie viele abnorme Proteine ein Tumor bildet, sondern wie überzeugend fremd diese Proteine für das Immunsystem aussehen.

Der Versuch, das Schlachtfeld zu verändern

Diese Erkenntnisse haben experimentelle Strategien geprägt, die darauf abzielen, Tumoren der Bauchspeicheldrüse sichtbarer und angreifbarer zu machen. Ein Ansatz verwendet einen Antikörper, der CD40 aktiviert – einen Rezeptor auf Immunzellen –, um tumorassoziierte Makrophagen umzuprogrammieren und das umgebende Stroma aufzulockern. In Forschungsarbeiten unter der Leitung des Teams von Gregory Beatty zeigte diese Strategie eine Wirkung gegen Tumoren der Bauchspeicheldrüse sowohl bei Mäusen als auch in einer frühen klinischen Studie am Menschen, wenn sie mit einer Chemotherapie kombiniert wurde. Andere experimentelle Strategien richten sich direkt gegen immunsuppressive myeloische Zellen oder versuchen, die chemischen Signale zu blockieren, die T-Zellen aus dem Tumor fernhalten.

Keine dieser Kombinationen, bei denen Checkpoint-Inhibitoren mit stroma- oder myeloischen Zielstrukturen verändernden Wirkstoffen kombiniert werden, ist eine etablierte Behandlung. Sie werden weiterhin aktiv in klinischen Studien untersucht, und bisher hat keine dieser Strategien die experimentelle Phase für den routinemäßigen Einsatz verlassen.

Die Resistenz von Bauchspeicheldrüsenkrebs gegenüber Immuntherapien hat sich als vielschichtig erwiesen: ein Tumor, der von vornherein oft nicht besonders fremd aussieht, eine physische Barriere, die Immunzellen fernhalten soll, und ein Immunumfeld, das mit den falschen Zellen für diese Aufgabe ausgestattet ist. Jede einzelne Schicht könnte möglicherweise überwunden werden. Zusammen haben sie sich jedoch als schwer zu überwinden erwiesen – mit den Checkpoint-Inhibitoren, die an anderen Stellen so gut wirken. Die Ausnahmen, also Tumoren mit defekter Fehlpaarungsreparatur und die seltenen Langzeitüberlebenden mit besonders gut erkennbaren Neoantigenen, deuten darauf hin, dass die Barriere nicht absolut ist. Ob Kombinationstherapien diesen Erfolg breiter wiederholen können, bleibt eine der zentralen offenen Fragen der Forschung zu Bauchspeicheldrüsenkrebs.