Warum das Krebsrisiko mit zunehmendem Alter so stark steigt

Ein Muster, das fast überall zu beobachten ist

Bei den meisten Krebsarten steigt das Risiko mit zunehmendem Alter nicht gleichmäßig an. Es nimmt sprunghaft zu. Die Inzidenz steigt nach der Lebensmitte stark an und nimmt bis ins hohe Alter weiter zu – ein Muster, das bei Lungen-, Darm-, Brust-, Prostata- und vielen anderen Krebsarten zu beobachten ist. In den 1950er-Jahren stellten zwei Forscher, Peter Armitage und Richard Doll, fest, dass diese Kurve einer bestimmten mathematischen Form entsprach. Sie sah so aus, wie man es erwarten würde, wenn sich in einer einzelnen Zelle nacheinander mehrere voneinander unabhängige Veränderungen ansammeln müssten, damit Krebs entsteht – und nicht ein einziges plötzliches Ereignis dafür verantwortlich wäre. Ihr Mehrstufenmodell betrachtete Krebs als Endpunkt einer Abfolge und nicht als Unfall in einem einzigen Schritt. Diese Vorstellung hat sich gut bewährt. Sie erklärt, warum Krebs im Kindesalter selten und im hohen Alter häufig ist: Die Abfolge braucht einfach Zeit, bis sie abgeschlossen ist.

Mutationen häufen sich unbemerkt an – selbst in gesundem Gewebe

Was sammelt sich im Verlauf dieser Abfolge tatsächlich an? Vor allem kleine Veränderungen im genetischen Code einzelner Zellen, sogenannte somatische Mutationen. Sie werden nicht vererbt, sondern entstehen im Laufe des Lebens in einer einzelnen Zelle und werden nur an deren Nachkommen weitergegeben. Je länger ein Mensch lebt, desto mehr Gelegenheiten hatten seine Zellen, Mutationen anzusammeln – durch Fehler beim Kopieren der DNA, durch den Kontakt mit schädlichen Substanzen oder durch den normalen chemischen Verschleiß.

Forschende, die normales, krebsfreies Gewebe sequenzierten, machten eine bemerkenswerte Beobachtung: Gewöhnliche Haut gesunder Menschen trägt bereits eine überraschend große Zahl von Mutationen in Genen, die bekanntermaßen die Krebsentstehung fördern. Einige dieser mutierten Zellpopulationen hatten sich sogar ausgebreitet und ihre Nachbarzellen verdrängt, ohne einen Tumor zu bilden. Unabhängig davon wirkt auch das Muster, in dem diese Mutationen in vielen verschiedenen Gewebearten auftreten, bemerkenswert gleichmäßig und uhrenartig: Sie häufen sich im Laufe der Jahre mit einer relativ vorhersehbaren Rate an. Nichts davon bedeutet, dass aus mutierten Zellen zwangsläufig Krebs entsteht. Es bedeutet, dass das genetische Ausgangsmaterial für Krebs in älterem, ansonsten gesundem Gewebe weitaus häufiger vorkommt, als die meisten Menschen vermuten würden.

Wenn eine einzelne Blutzelle die Oberhand gewinnt

Das Knochenmark liefert eines der deutlichsten Beispiele für diese Art der Anhäufung. Mit zunehmendem Alter kommt es immer häufiger vor, dass sich eine einzelne blutbildende Stammzelle mit einer krebsassoziierten Mutation vermehrt und einen ungewöhnlich großen Anteil der Blutzellen eines Menschen ausmacht. Dieser Zustand wird als klonale Hämatopoese bezeichnet. Er lässt sich mithilfe der genetischen Sequenzierung in gewöhnlichen Blutproben nachweisen, und seine Häufigkeit nimmt mit dem Alter stark zu. Menschen mit klonaler Hämatopoese haben statistisch ein höheres Risiko, später an Blutkrebs zu erkranken – die meisten werden jedoch nie Blutkrebs entwickeln. Es handelt sich um eine sichtbare, messbare Momentaufnahme genau jener Mutationsanhäufung, die das Mehrstufenmodell vorhersagt – nur im Blut und nicht in einem soliden Tumor.

Zellen, die sich weigern, sich zu teilen – und die folgenden Probleme

Nicht jede geschädigte Zelle teilt sich weiter und sammelt noch mehr Schäden an. Viele gehen in einen Zustand über, der als zelluläre Seneszenz bezeichnet wird. Dabei stellt eine Zelle als Reaktion auf Schäden oder Stress ihre Teilung dauerhaft ein. Das ist teilweise ein Schutzmechanismus. Eine seneszente Zelle kann nicht von sich aus zu einem Tumor werden, weil sie sich im Grunde aus dem Vermehrungsgeschehen zurückgezogen hat. Doch seneszente Zellen verhalten sich keineswegs völlig passiv. Sie geben eine Mischung aus entzündungsfördernden Signalmolekülen ab, die manchmal als seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp bezeichnet wird und in das umliegende Gewebe gelangt.

Arbeiten im Zusammenhang mit der Forschung von Judith Campisi trugen dazu bei, zu zeigen, dass diese Sekretion ein zweischneidiges Schwert ist. Kurzfristig kann sie dabei helfen, Immunzellen anzulocken, die geschädigtes Gewebe beseitigen. Wenn sich seneszente Zellen jedoch mit zunehmendem Alter anhäufen, können ihre chronischen Sekrete die lokale Gewebeumgebung so verändern, dass das Wachstum benachbarter abnormer Zellen eher begünstigt als unterdrückt wird. Ein Prozess, der dazu dient, eine einzelne geschädigte Zelle aufzuhalten, kann letztlich dazu beitragen, dass ihre Nachbarn vorankommen.

Eine nachlassende Überwachung

Normalerweise agiert das Immunsystem wie eine Patrouille: Es spürt abnorme Zellen auf und beseitigt sie, bevor sie zum Problem werden. Mit zunehmendem Alter verliert diese Patrouille einen Teil ihrer Wachsamkeit – ein Rückgang, der als Immunoseneszenz bezeichnet wird. T-Zellen, die gezielt nach abnormen Zellen suchenden „Jäger“ des Immunsystems, werden im Laufe der Zeit weniger vielfältig und reagieren weniger gut; auch andere Bereiche der Immunabwehr verlangsamen sich. Die praktische Folge ist ein Überwachungssystem, das möglicherweise weniger gut in der Lage ist, frühe bösartige oder prämaligne Zellen zu erkennen, während die Zahl solcher Zellen mit zunehmendem Alter steigt. Der zeitliche Zusammenhang wirkt beinahe paradox: Gerade wenn sich mutierte und seneszente Zellen anhäufen, wird das System, das sie überwachen soll, weniger wirksam.

Entzündungen, die nie vollständig abklingen

Alterndes Gewebe neigt ebenfalls zu einem unterschwelligen Entzündungszustand, der nie vollständig abklingt – ein Phänomen, das Forschende als Inflammaging bezeichnen. Es überschneidet sich eng mit den oben beschriebenen seneszenten Zellen, da deren Sekrete dazu beitragen, diese anhaltende Hintergrundentzündung aufrechtzuerhalten. Chronisch entzündetes Gewebe kann wie fruchtbarer Boden wirken: Es hilft mutierten Zellen, zu überleben, sich erfolgreich gegen ihre Nachbarn durchzusetzen und zu größeren Klonen heranzuwachsen. Das bedeutet nicht, dass Entzündungen Krebs in einem einfachen, direkten Sinn verursachen. Es bedeutet, dass sie die Bedingungen verändern, unter denen eine mutierte Zelle wächst.

Kleinere Teile desselben Puzzles

Einige weitere altersbedingte Veränderungen ergänzen dieses Bild. Die chemischen Markierungen auf der DNA, die steuern, welche Gene an- oder abgeschaltet werden, verändern sich mit zunehmendem Alter tendenziell – etwas, das sich beinahe wie eine biologische Uhr messen lässt. Diese Veränderungen können die sorgfältige Regulation stören, die das Zellwachstum normalerweise in Schach hält. Unabhängig davon scheint die Maschinerie der Zelle, die DNA-Schäden erkennt und repariert, in manchen Geweben im Laufe der Zeit etwas weniger effizient zu werden. Dadurch bleiben Fehler, die früher korrigiert worden wären, eher bestehen. Auch die schützenden Kappen an den Enden der Chromosomen, die Telomere, verkürzen sich mit jeder Zellteilung. Werden sie kritisch kurz, können sie genomische Instabilität auslösen. Krebszellen umgehen diese Begrenzung häufig, indem sie ein Enzym reaktivieren, das Telomere wiederaufbaut, sodass sie sich unbegrenzt teilen können. Jeder dieser Prozesse ist für sich genommen von eher begrenzter Bedeutung, doch gemeinsam verschieben sie die Wahrscheinlichkeit.

Zwei Prozesse, eine gemeinsame biologische Grundlage

Keiner dieser Mechanismen wirkt isoliert. Biologinnen und Biologen betrachten Alterung und Krebs zunehmend als zwei Folgen derselben grundlegenden zellulären Veränderungen und nicht als voneinander unabhängige Probleme, die zufällig einer ähnlichen zeitlichen Entwicklung folgen. Ein häufig zitiertes Konzept zu den molekularen Kennzeichen von Krebs, das von Douglas Hanahan und Robert Weinberg entwickelt wurde, weist deutliche Parallelen zu einer Reihe von Kennzeichen auf, mit denen auch die Alterung beschrieben wird – darunter genomische Instabilität, Seneszenz und eine veränderte Zellkommunikation. Alterung verursacht Krebs nicht auf eine einzige, direkte Weise. Sie verändert allmählich die inneren und umgebenden Bedingungen der Körperzellen, sodass die seltene, mehrstufige Abfolge, die eine Zelle durchlaufen muss, um krebsartig zu werden, statistisch wahrscheinlicher abgeschlossen wird.

Diese Betrachtungsweise ist wichtig dafür, wie die Forschungsergebnisse verstanden werden sollten. Sie erklärt ein Muster auf Bevölkerungsebene gut. Sie ermöglicht es jedoch nicht, das persönliche Risiko eines Menschen allein anhand dieser Mechanismen zu berechnen, und sie bedeutet nicht, dass sich die Alterung derzeit verlangsamen oder umkehren lässt, um Krebs zu verhindern. Vieles davon ist weiterhin Gegenstand aktiver Forschung. Dazu gehört auch die Frage, ob die Beseitigung seneszenter Zellen oder die Korrektur altersbedingter Veränderungen an den chemischen Markierungen der DNA das Krebsrisiko jemals bedeutsam verändern könnte. Vorerst helfen diese Erkenntnisse zu erklären, warum die langfristige Ansammlung gewöhnlicher Abnutzungserscheinungen im Körper mehr ergibt als die Summe ihrer einzelnen Bestandteile.