Was Tumormarker im Blut verraten können – und was nicht

Ein Tumormarker ist normalerweise ein Protein, das im Blut in größeren Mengen als üblich vorkommt. Manchmal wird es direkt von Krebszellen gebildet. In anderen Fällen tritt es auf, weil der Körper auf das Vorhandensein eines Tumors reagiert. Die Grundidee hinter Tumormarker-Tests ist in beiden Fällen einfach: Man misst die Substanz und versucht, anhand ihres Werts etwas über den Krebs zu erfahren.

Diese Einfachheit ist verlockend und mit ein Grund dafür, dass Tumormarker-Tests so viel Aufmerksamkeit erhalten. Klinische Leitlinien weisen jedoch unmissverständlich auf eine wichtige Einschränkung hin: Kein derzeit verfügbarer Tumormarker im Blut ist für sich allein genau genug, um Krebs zu diagnostizieren. Um eine Krebsdiagnose zu bestätigen, sind weiterhin bildgebende Verfahren und eine Gewebebiopsie erforderlich, bei der eine kleine Probe verdächtigen Gewebes direkt untersucht wird. Ein Markerwert kann den Verdacht erhärten oder dabei helfen, die nächsten Schritte zu planen, aber er kann diese direkte Bestätigung nicht ersetzen.

Warum ein hoher Wert nicht automatisch Krebs bedeutet

Um zu verstehen, warum das so ist, hilft es, sich vor Augen zu führen, wie jeder Test in zwei verschiedene Richtungen fehlschlagen kann. Ein Test kann Menschen übersehen, die tatsächlich erkrankt sind, oder bei Menschen anschlagen, die nicht erkrankt sind. Statistiker bezeichnen diese beiden Eigenschaften als Sensitivität – wie gut ein Test echte Fälle erkennt – und Spezifität – wie gut er Fehlalarme bei gesunden Menschen vermeidet. Ein guter Screeningtest muss in beiden Punkten überzeugend sein.

Die meisten Tumormarker bleiben in mindestens einer dieser Hinsicht hinter den Erwartungen zurück. Ein Protein, das bei Krebs ansteigt, kann auch aus anderen Gründen erhöht sein: durch Entzündungen, Infektionen, gutartige Wucherungen oder sogar durch normale Unterschiede zwischen einzelnen Menschen. Dann kann eine gesunde Person ein scheinbar positives Ergebnis erhalten. Das nennt man ein falsch positives Ergebnis. Es ist relevant, weil dadurch weitere Untersuchungen, Angst und manchmal invasive Eingriffe ausgelöst werden können, obwohl nie Krebs vorlag.

Es gibt auch die umgekehrte Situation. Manche frühen Krebserkrankungen bilden nicht genügend Marker, um als auffällig erkannt zu werden, sodass ein unauffälliges Ergebnis keine Garantie bietet. Ein Tumormarker-Test ist ein wenig wie eine Autoalarmanlage, die Vibrationen erkennen soll. Manchmal bemerkt sie einen Einbruch, sie kann aber auch wegen eines vorbeifahrenden Lastwagens losgehen – und bei einem leisen, vorsichtigen Diebstahl stumm bleiben. Weder ein hoher noch ein normaler Wert erzählt für sich allein die ganze Geschichte.

Was PSA-Screeningstudien über Prostatakrebs gezeigt haben

Das prostataspezifische Antigen, kurz PSA, ist ein von der Prostata gebildetes Protein und nach wie vor einer der am besten untersuchten Tumormarker in der Medizin. Zwei große randomisierte Studien – eine in den Vereinigten Staaten und eine in mehreren europäischen Ländern – beobachteten über Jahre hinweg große Gruppen von Männern, um zu untersuchen, ob regelmäßiges PSA-Screening tatsächlich Leben rettet. Die Ergebnisse waren gemischt und bestenfalls von begrenztem Ausmaß: Durch das Screening wurden mehr Krebsfälle im Frühstadium entdeckt, der Einfluss auf Todesfälle durch Prostatakrebs war jedoch gering und unterschied sich zwischen den beiden Studien.

Das größere Problem war die Überdiagnose: das Entdecken von Krebserkrankungen, die so langsam wachsen, dass sie niemals Beschwerden verursacht oder das Leben eines Mannes verkürzt hätten. Die Entdeckung dieser Krebsfälle führte zu tatsächlichen Behandlungen, darunter Operationen und Bestrahlungen, mit tatsächlichen Nebenwirkungen – obwohl die Erkrankung möglicherweise nie hätte behandelt werden müssen. Die PSA-Geschichte ist heute das deutlichste warnende Beispiel in der Onkologie dafür, dass ein nützliches biologisches Signal trotzdem ein schlechtes allgemeines Screeninginstrument sein kann.

Warum CA-125 kein Screeningtest für Eierstockkrebs geworden ist

CA-125 ist ein Protein, das bei Eierstockkrebs häufig ansteigt, weshalb es sich als Kandidat für die Früherkennung anbietet. Eine große randomisierte Studie im Vereinigten Königreich untersuchte diese Idee direkt. Über viele Jahre wurden dabei Zehntausende Frauen mithilfe von CA-125-Messungen und Ultraschall untersucht. Trotz dieses Umfangs und der langen Studiendauer zeigte die Studie keinen eindeutigen Rückgang der Todesfälle durch Eierstockkrebs bei den untersuchten Frauen.

CA-125 steigt auch bei vielen gewöhnlichen, nicht krebsbedingten Erkrankungen an, darunter Endometriose, Myome und sogar die Menstruation selbst. Im Rahmen eines Screenings führt diese mangelnde Spezifität zu Fehlalarmen, und Fehlalarme beim Screening auf Eierstockkrebs sind nicht belanglos. Sie können zu unnötigen Operationen führen, bei denen Eierstöcke entfernt werden, die sich anschließend als gesund erweisen. Das Ergebnis der CA-125-Studie bestätigte ein bereits beim PSA erkennbares Muster: Ein Marker, der mit einem echten biologischen Vorgang bei Krebs verbunden ist, wird dadurch nicht automatisch zu einem praktikablen Screeningtest für die Allgemeinbevölkerung.

Wo diese Marker ihren Platz haben

Das bedeutet nicht, dass Tumormarker nutzlos sind. Ihr eigentlicher Wert zeigt sich nach einer bereits gestellten Krebsdiagnose, nicht davor. Das karzinoembryonale Antigen, kurz CEA, ist ein gutes Beispiel. Es wird weder zum Screening auf Darmkrebs noch zur Diagnose eingesetzt. Wenn jemand jedoch wegen Darmkrebs behandelt wird, kann die Verlaufskontrolle des CEA zeigen, ob die Behandlung wirkt, und frühzeitig darauf hinweisen, dass der Krebs zurückgekehrt ist.

Alpha-Fetoprotein, kurz AFP, spielt bei Leberkrebs und bei bestimmten Tumoren, die aus Fortpflanzungszellen entstehen und als Keimzelltumoren bezeichnet werden, eine ähnliche unterstützende Rolle. Es wird hauptsächlich zur Verlaufskontrolle eingesetzt, häufig zusammen mit bildgebenden Verfahren, und nicht allein zur Erkennung einer frühen Erkrankung. Ein beträchtlicher Anteil der frühen Leberkrebsfälle erhöht den AFP-Wert nicht ausreichend, um durch den Marker allein erkannt zu werden. Ein verwandter Marker, CA 19-9, wird bei Bauchspeicheldrüsenkrebs manchmal in ähnlicher Weise zur Verlaufskontrolle eingesetzt. Dabei gilt ebenfalls, dass nicht krebsbedingte Erkrankungen der Gallenwege oder der Bauchspeicheldrüse seinen Wert erhöhen können.

Der gemeinsame Kern ist der Kontext. Diese Marker funktionieren am besten, wenn sie dazu dienen, einen bekannten Krebs im Zeitverlauf zu beobachten und die eigenen Werte einer Person mit ihrem eigenen Ausgangswert zu vergleichen – nicht als Ja-oder-Nein-Urteil bei jemandem ohne vorherige Diagnose.

Ein neuerer Ansatz: Flüssigbiopsie und Multi-Analyten-Tests

In den vergangenen Jahren haben Forschende versucht, die Grenzen einzelner Proteinmarker zu umgehen, indem sie mehrere Faktoren gleichzeitig untersuchen. Eine bemerkenswerte Studie kombinierte Messungen mehrerer Proteine mit Fragmenten zirkulierender Tumor-DNA – kleinen Stücken genetischen Materials, die von Tumorzellen ins Blut abgegeben werden. Diese Strategie wird manchmal als Flüssigbiopsie bezeichnet. Die 2018 veröffentlichte Studie, die von einem Forschungsteam unter Beteiligung von Joshua Cohen und Kollegen geleitet wurde, zeigte, dass dieser kombinierte Ansatz mehrere Arten chirurgisch behandelbarer Krebserkrankungen in Blutproben erkennen und grob lokalisieren konnte.

Das ist eine ermutigende, aber noch frühe Entwicklung. Die Kombination mehrerer unvollkommener Signale kann die Gesamtgenauigkeit verbessern, löst jedoch nicht automatisch die grundlegenden Probleme falsch positiver Ergebnisse und übersehener Fälle. Diese Multi-Analyten- und Flüssigbiopsie-Ansätze sind für die meisten Anwendungen noch Gegenstand der Forschung. Sie sind derzeit kein etablierter Ersatz für bildgebende Verfahren und Gewebebiopsie bei der Krebsdiagnose, stellen jedoch ein aktives und sich weiterentwickelndes Forschungsgebiet dar.

Einen Wert richtig einordnen

Der gemeinsame Kern von PSA, CA-125, CEA, AFP und den neueren blutbasierten Tests ist: Ein Tumormarker ist ein Hinweis, kein Urteil. Ein erhöhter Wert kann Anlass für weitere Untersuchungen sein. Ein normaler Wert schließt Krebs nicht aus. Ob getestet werden sollte und wie ein Ergebnis zu interpretieren ist, hängt von der individuellen Krankengeschichte, den Beschwerden und anderen Befunden ab – nicht allein von der Markerzahl.

Diese Feinheiten gehen in alltäglichen Gesprächen leicht verloren, wenn ein Laborwert über dem Normalbereich wie eine Diagnose an sich wirken kann. Die Forschungslage zeigt etwas anderes: Diese Tests erlangten ihren klinischen Wert dadurch, dass sie in bestimmten Situationen sorgfältig und zusammen mit bildgebenden Verfahren und einer Gewebebestätigung eingesetzt werden – nicht als eigenständige Krebsuntersuchung. Ob die neueren kombinierten Bluttests dieses Gleichgewicht eines Tages verändern werden, ist weiterhin eine offene Frage, mit der sich das Fachgebiet derzeit beschäftigt.