Was verursacht Leukämie? Genetik, Umwelt und Zufall

Leukämie ist nicht nur eine Krankheit. Sie umfasst eine Gruppe von Krebserkrankungen, die im Knochenmark beginnen – dem weichen Gewebe im Inneren der Knochen, in dem Blutzellen gebildet werden. Bei einer Leukämie produziert das Knochenmark abnorme weiße Blutkörperchen, die nicht richtig ausreifen und die gesunden roten Blutkörperchen, Blutplättchen und weißen Blutkörperchen verdrängen, die der Körper benötigt.

Ärzte unterteilen Leukämien nach zwei Kriterien. Akute Leukämien entwickeln sich schnell aus unreifen Zellen und müssen in der Regel dringend behandelt werden. Chronische Leukämien entwickeln sich langsam aus reiferen Zellen und müssen manchmal nicht sofort behandelt werden. Eine zweite Einteilung unterscheidet myeloische Leukämien, die aus Zellen entstehen, aus denen sich rote Blutkörperchen, Blutplättchen oder bestimmte weiße Blutkörperchen entwickeln würden, von lymphatischen Leukämien, die aus Zellen hervorgehen, aus denen normalerweise Lymphozyten entstehen – ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems. Diese Unterschiede sind wichtig, weil die Ursachen hinter den einzelnen Formen nicht identisch sind. Es gibt keinen einzelnen Auslöser, der Leukämie erklärt. Meist entsteht sie durch eine Kombination aus vererbten genetischen Faktoren, Mutationen, die im Laufe des Lebens erworben werden, äußeren Einflüssen und schlichtem Zufall.

Der Chromosomenaustausch, der die Krebsgenetik veränderte

Anfang der 1970er-Jahre entdeckte die Forscherin Janet Rowley etwas Unerwartetes in Zellen der chronischen myeloischen Leukämie: Ein Stück eines Chromosoms hatte den Platz mit einem Stück eines anderen Chromosoms getauscht. Das daraus entstandene verkürzte Chromosom wurde als Philadelphia-Chromosom bekannt. Es war die erste beständige genetische Auffälligkeit, die jemals mit einer bestimmten menschlichen Krebserkrankung in Verbindung gebracht wurde. Diese Entdeckung trug dazu bei, die Erkenntnis zu begründen, dass Krebs zumindest teilweise als genetische Erkrankung verstanden werden kann, die sich in einzelnen Zellen abspielt.

Durch den Austausch entsteht ein neues, abnormes Gen namens BCR-ABL1. Es wird nicht vererbt, sondern bildet sich im Laufe des Lebens in einer einzelnen Blutzelle. Das Gen produziert ein Protein, das wie ein Schalter wirkt, der in der „An“-Position feststeckt. Dadurch wird die Zelle dazu gebracht, sich ohne die üblichen Kontrollmechanismen zu vermehren und zu teilen. Eine solche Veränderung – eine Mutation, die in einer einzelnen Zelle entsteht, anstatt von einem Elternteil weitergegeben zu werden – wird als somatische Mutation bezeichnet. Sie unterscheidet sich von Mutationen, die seit der Geburt in jeder Körperzelle vorhanden sind.

Die akute myeloische Leukämie hat ihre eigenen häufigen somatischen Auslöser. Mutationen in zwei Genen, FLT3 und NPM1, finden sich bei einem bedeutsamen Anteil der Fälle und beeinflussen, wie sich die Erkrankung verhält und auf die Behandlung anspricht. Forschende erkannten die Rolle von NPM1 bei diesen Leukämien teilweise durch die ungewöhnliche Beobachtung, dass das von ihm gebildete Protein im falschen Bereich der Zelle auftauchte. Wie beim Philadelphia-Chromosom entstehen auch diese Mutationen im Laufe des Lebens und werden nicht vererbt.

Wenn Leukämierisiken in Familien auftreten

Manche Menschen werden mit einer genetischen Ausstattung geboren, die das Leukämierisiko deutlich erhöht. Das Down-Syndrom, das durch eine zusätzliche Kopie von Chromosom 21 verursacht wird, ist im Vergleich zu Kindern ohne diese Erkrankung mit einem erheblich höheren Risiko für eine akute Leukämie im Kindesalter verbunden. Der genaue Mechanismus, der das zusätzliche Chromosom mit dem Leukämierisiko verbindet, ist nicht einfach zu erklären; das erhöhte Risiko selbst ist jedoch gut belegt.

Andere Leukämierisiken stehen mit Mutationen in Verbindung, die von Geburt an in jeder Körperzelle vorhanden sind und als Keimbahnmutationen bezeichnet werden. Das Li-Fraumeni-Syndrom, das durch eine vererbte Veränderung im TP53-Gen verursacht wird, erhöht die Anfälligkeit nicht nur für Leukämie, sondern auch für mehrere andere Krebsarten. TP53 hilft Zellen normalerweise dabei, DNA-Schäden zu erkennen und darauf zu reagieren. Ein vererbter Fehler in diesem Gen bedeutet daher, dass dem Körper ein Schutzmechanismus gegen entgleisende Zellen fehlt. Die Fanconi-Anämie funktioniert anders, weist aber in dieselbe Richtung: Sie ist eine vererbte Störung der Systeme, mit denen Zellen beschädigte DNA reparieren, und Menschen mit dieser Erkrankung haben ein deutlich erhöhtes lebenslanges Leukämierisiko.

Diese vererbten Syndrome sind selten. Die meisten Menschen, bei denen Leukämie diagnostiziert wird, haben keines davon. Für die kleine Zahl von Familien, die solche Mutationen tragen, stellen sie jedoch eine klare und messbare Quelle eines erhöhten Risikos dar.

Kleine genetische Einflüsse im Vergleich zu seltenen Mutationen mit großer Wirkung

Bei den meisten Menschen wird das Leukämierisiko überhaupt nicht durch ein einzelnes stark wirkendes Gen bestimmt. Genomweite Studien, bei denen die DNA großer Personengruppen untersucht wird, um kleine krankheitsbezogene Unterschiede zu erkennen, haben mehrere genetische Varianten gefunden, die mit einer akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter in Verbindung stehen. Anders als die Mutationen, die dem Li-Fraumeni-Syndrom oder der Fanconi-Anämie zugrunde liegen, hat keine dieser Varianten für sich genommen ein großes Gewicht. Jede einzelne erhöht das Risiko nur geringfügig.

Dieser Unterschied ist für das allgemeine Verständnis genetischer Risiken wichtig. Eine seltene, vererbte Mutation mit großer Wirkung kann die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung bei einer Person deutlich erhöhen. Eine häufige Variante, die durch genomweite Untersuchungen gefunden wurde, wirkt dagegen viel subtiler: Sie verschiebt Wahrscheinlichkeiten in einer Bevölkerungsgruppe geringfügig, ohne das Schicksal einer einzelnen Person festzulegen. Die meisten Menschen, die diese häufigen Varianten tragen, entwickeln niemals eine Leukämie.

Strahlung, Chemikalien und Behandlungen, die später eine Leukämie verursachen können

Neben der körpereigenen Genetik sind einige Umwelt- und medizinische Einflüsse nachweislich Ursachen von Leukämie. Ionisierende Strahlung – die energiereiche Strahlung, die bei der Strahlentherapie, bestimmten bildgebenden Untersuchungen und bei nuklearer Exposition vorkommt – kann die DNA direkt schädigen und gilt seit Langem als Risikofaktor für Leukämie. Benzol, eine industrielle Chemikalie, die in einigen Kraftstoffen und Lösungsmitteln vorkommt, schädigt Knochenmarkzellen und erhöht bei starker, anhaltender Exposition das Leukämierisiko.

Eine verwandte und etwas paradoxe Ursache kann die Krebsbehandlung selbst sein. Bestimmte Chemotherapien, insbesondere Alkylanzien und Topoisomerase-II-Hemmer, sowie eine Strahlentherapie gegen eine frühere Krebserkrankung können die DNA gesunder blutbildender Stammzellen schädigen. Jahre später kann aus diesem Schaden eine zweite, therapiebedingte Leukämie entstehen. Diese Medikamente wirken, indem sie die DNA schnell wachsender Krebszellen schädigen. Dadurch können sie gelegentlich auch normale Knochenmarkzellen so stark schädigen, dass später ein neuer Krebs entsteht. Das bedeutet nicht, dass solche Behandlungen nicht eingesetzt werden sollten. Es bedeutet vielmehr, dass das geringe, verzögert auftretende Risiko ein bekanntes und untersuchtes Abwägen ist und kein unerwartetes Versagen der Therapie.

Eine Virusinfektion ist für einen kleinen, spezifischen Anteil der Leukämiefälle verantwortlich. Eine Infektion mit dem humanen T-Zell-lymphotropen Virus Typ 1 kann zu einer adulten T-Zell-Leukämie/einem -Lymphom führen, einer seltenen Erkrankung, die in bestimmten Regionen der Welt gehäuft auftritt. Sie gehört zu den wenigen bekannten infektiösen Ursachen von Leukämie, obwohl die große Mehrheit der Leukämiefälle überhaupt keinen viralen Auslöser hat.

Der Alterungsprozess des Blutes selbst

Mit zunehmendem Alter erwerben einzelne Blutstammzellen nach und nach Mutationen – so, wie es bei jeder Zelle im Laufe von Jahrzehnten mit vielen Zellteilungen geschehen kann. Gelegentlich beginnt eine mutierte Stammzelle, ihre Nachbarzellen zu verdrängen, und breitet sich so weit aus, dass sie einen ungewöhnlich großen Anteil der Blutzellen einer Person bildet. Dieser Zustand wird als klonale Hämatopoese bezeichnet. Er tritt mit zunehmendem Alter häufiger auf und wurde vor etwa einem Jahrzehnt in großen genetischen Studien charakterisiert, unter anderem in Arbeiten unter der Leitung des Forschers Siddhartha Jaiswal.

Die klonale Hämatopoese ist keine Leukämie. Die meisten Menschen, bei denen sie festgestellt wird, entwickeln niemals einen Blutkrebs. Sie erhöht jedoch das statistische Risiko, später an einem solchen Krebs zu erkranken, einschließlich Leukämie. Deshalb betrachten Forschende sie heute als einen Vorläuferzustand, den es zu verstehen gilt, und nicht als eine Diagnose, vor der man sich fürchten muss.

Rauchen und die Grenzen von Lebensstilrisiken

Zigarettenrauchen steht in einem geringfügigen, aber realen Zusammenhang mit der akuten myeloischen Leukämie. Dies wurde in zusammengefassten Analysen mehrerer Studien bestätigt. Das Ausmaß dieses Effekts ist deutlich geringer als das Risiko durch starke Benzolexposition oder therapeutische Strahlung. Rauchen gehört zum Gesamtbild der Leukämieursachen, jedoch als ein beitragender Faktor unter mehreren und nicht als dominanter Faktor.

Was sich daraus ergibt

Leukämie entsteht durch mehrere übereinandergelagerte Risikoarten: seltene, aber stark wirkende vererbte Syndrome; häufige genetische Varianten, die das Risiko jeweils kaum verändern; somatische Mutationen, die sich mit dem Alter ansammeln; bestimmte Umwelt- und Chemikalienexpositionen; gelegentliche Virusinfektionen; sowie die manchmal unvermeidbaren Spätfolgen der Behandlung einer früheren Krebserkrankung. Keiner dieser Faktoren garantiert das Auftreten der Erkrankung, und die meisten Menschen, die einen oder sogar mehrere dieser Faktoren aufweisen, entwickeln überhaupt keine Leukämie.

So sieht genetisches Risiko im Allgemeinen tatsächlich aus. Es beschreibt Wahrscheinlichkeiten in Gruppen von Menschen, nicht Gewissheiten für eine einzelne Person. Zu verstehen, welche Faktoren gut belegt sind – etwa Strahlung und bestimmte vererbte Syndrome – und welche, wie Rauchen oder häufige genetische Varianten, weiterhin nur moderate Zusammenhänge darstellen und noch genauer erforscht werden, ermöglicht eine wissenschaftlich zutreffende statt alarmistische Einordnung.