Wie eine Hormontherapie gegen Brust- und Prostatakrebs wirkt

Manche Tumoren wachsen aufgrund eines Fehlers in ihrer DNA, der die Zellteilung eigenständig beschleunigt. Andere verhalten sich eher wie eine Pflanze, die dem Sonnenlicht entgegenwächst: Sie wachsen nur weiter, solange ein bestimmtes Signal eintrifft. Viele Brustkrebserkrankungen und die meisten Prostatakrebserkrankungen gehören zur zweiten Kategorie. Sie sind auf Hormone angewiesen – körpereigene chemische Botenstoffe –, damit sie sich weiter teilen. Eine Hormontherapie unterbricht dieses Signal, anstatt die Krebszelle direkt anzugreifen, wie es bei einer Chemotherapie der Fall ist.

Zwei Hormone, zwei verschiedene Krebsarten

Brustkrebszellen, die hormonabhängig sind, tragen in der Regel ein Protein, den sogenannten Östrogenrezeptor. Wenn Östrogen an diesen Rezeptor bindet, wirkt es wie ein Schlüssel, der ein Schloss aufschließt, und aktiviert Gene, die der Zelle Wachstumssignale geben. Prostatakrebszellen sind auf ein verwandtes, aber eigenständiges Protein angewiesen: den Androgenrezeptor, der auf Testosteron und andere Androgene in ähnlicher Weise reagiert. Das Schloss-und-Schlüssel-Prinzip ist bei beiden Krebsarten ähnlich, aber die beteiligten Hormone sind unterschiedlich – und damit auch die Medikamente, die diese Signale unterbrechen sollen.

Ärztinnen und Ärzte untersuchen Tumoren auf diese Rezeptoren, weil ihr Vorhandensein die Hormontherapie überhaupt erst zu einer sinnvollen Option macht. Krebsarten ohne Östrogen- oder Androgenrezeptor sprechen im Allgemeinen nicht auf hormonblockierende Medikamente an, da sie nicht tatsächlich an dieses Signal gekoppelt sind.

Den Rezeptor selbst blockieren: Tamoxifen

Eines der ersten Medikamente, die gezielt zur Unterbrechung eines Hormonrezeptors entwickelt wurden, war Tamoxifen. Es wirkt als selektiver Östrogenrezeptor-Modulator, eine Wirkstoffklasse, die häufig als SERM abgekürzt wird. Anstatt den Östrogenspiegel im Körper zu senken, bindet Tamoxifen direkt an den Östrogenrezeptor und besetzt ihn physisch. Dabei konkurriert es mit Östrogen um dieselbe Stelle – ähnlich wie eine Zweitbesetzung, die die Hauptrolle übernimmt und der vorgesehenen Darstellerin keinen Platz lässt.

Im Brustgewebe bindet Tamoxifen an den Rezeptor und hält ihn in einer Form, die die Wachstumsgene nicht aktiviert. Der entscheidende Punkt ist, dass sich Tamoxifen je nach Gewebe unterschiedlich verhält. In anderen Geweben, etwa in der Gebärmutter, kann es den Rezeptor statt zu blockieren aktivieren. Dieses gewebespezifische Verhalten macht Tamoxifen zugleich nützlich und kompliziert. Es ist ein wesentlicher Grund dafür, dass die Entwicklung des Medikaments häufig als wegweisender Moment in der Krebsmedizin beschrieben wird – eine Arbeit, die eng mit dem Forscher V. Craig Jordan verbunden ist.

Was die Studien tatsächlich gezeigt haben

Tamoxifen als nützlich zu bezeichnen, ist das eine; nachzuweisen, dass es Leben rettet, erforderte jahrzehntelange große Studien. Eine patientenbezogene Analyse, in der die Daten von Tausenden Frauen aus zahlreichen randomisierten Studien zusammengeführt wurden, zeigte, dass mehrere Jahre einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie – also Tamoxifen nach der Erstbehandlung zur Verhinderung eines Rückfalls – sowohl das Rückfallrisiko als auch das Sterberisiko bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs deutlich senkten. Der Nutzen war auf Tumoren beschränkt, die tatsächlich den Östrogenrezeptor trugen. Das entspricht der zugrunde liegenden Biologie: Es gibt wenig Grund, von Tamoxifen einen Nutzen für einen Tumor zu erwarten, der von Anfang an nicht auf Östrogensignale angewiesen war.

Die Hormonversorgung unterbrechen

Auch Brust- und Prostatakrebs sprechen auf eine zweite Strategie an: Statt den Rezeptor zu blockieren, wird zunächst die Menge des im Körper zirkulierenden Hormons gesenkt. Bei Brustkrebs blockieren Aromatasehemmer ein Enzym, das der Körper zur Herstellung von Östrogen benötigt, und entziehen Östrogenrezeptor-positiven Tumoren damit ihren Brennstoff. Bei Prostatakrebs erreicht eine Androgendeprivationstherapie etwas Ähnliches, indem sie die hormonellen Signale beeinträchtigt, die normalerweise den Hoden die Produktion von Testosteron signalisieren. Beide Ansätze folgen grundsätzlich derselben Logik wie das Entziehen der Wasserversorgung einer Pflanze, statt ihre Blätter abzuschneiden: Der Rezeptor ist weiterhin vorhanden, aber das von ihm benötigte Signal trifft nicht mehr ein.

Wenn Prostatakrebs nicht mehr anspricht

Eine Androgendeprivationstherapie kann Prostatakrebs oft über Jahre kontrollieren, ist aber nur selten dauerhaft wirksam. Viele Tumoren finden schließlich Wege, den Androgenrezeptor auch dann aktiviert zu halten, wenn der Testosteronspiegel im Blut sehr niedrig ist. Dieser Übergang kennzeichnet den Wechsel zu einem kastrationsresistenten Prostatakrebs. Eine große Genomstudie zu fortgeschrittenen, behandlungsresistenten Tumoren zeigte, dass diese Krebsarten das Androgenrezeptor-Gen häufig verändern: Manchmal wird es vervielfältigt, manchmal mutiert es. Dadurch kann der Rezeptor mit wenig oder ganz ohne vorhandenes Hormon weiterhin Signale aussenden. Im Grunde verändert sich die Form des Schlosses gerade so weit, dass es sich ohne den ursprünglichen Schlüssel drehen lässt.

Neuere Medikamente, die diese Umgehungsmöglichkeit schließen

Diese Erkenntnis trug dazu bei, eine neuere Generation von Hormonmedikamenten zu begründen. Sie sollen die Aktivität des Androgenrezeptors umfassender blockieren oder die Androgenproduktion auch aus anderen Quellen als den Hoden unterbinden. Abirateron wirkt auf diese Weise, indem es ein Enzym blockiert, das zur Produktion von Androgenen im gesamten Körper benötigt wird, nicht nur in den Hoden. In einer großen randomisierten Studie mit Männern mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs verbesserte Abirateron das Gesamtüberleben im Vergleich zur Standardbehandlung. Enzalutamid, ein verwandtes Medikament, das stärker als ältere Antiandrogene an den Androgenrezeptor bindet, verfolgt ein ähnliches Prinzip, indem es die Rezeptorsignale umfassender abschaltet. Es sollte jedoch als Teil derselben übergeordneten Strategie verstanden werden und nicht als in jeder klinischen Situation austauschbar.

Der eigene Ausweg des Brustkrebses aus der Behandlung

Östrogenrezeptor-positiver Brustkrebs kann auf einem anderen Weg Resistenzen entwickeln. Bei einigen Tumoren, die nach Monaten oder Jahren nicht mehr auf eine Hormontherapie ansprechen, erwirbt das Gen, das den Östrogenrezeptor codiert und ESR1 genannt wird, Mutationen in dem Bereich des Proteins, der normalerweise Östrogen bindet. Diese Mutationen können den Rezeptor auch ohne gebundenes Östrogen in einer aktiven Form festhalten, sodass das Wachstumssignal unabhängig davon eingeschaltet bleibt, wie wenig Östrogen vorhanden ist. Diese Erkenntnis hilft zu erklären, warum manche Tumoren weiterwachsen, obwohl Aromatasehemmer den Östrogenspiegel sehr stark gesenkt haben: Der Tumor benötigt kein Östrogen mehr, um den Rezeptor aktiviert zu halten.

Nutzen, Grenzen und damit verbundene Entscheidungen

All dies macht eine Hormontherapie nicht zu einer Heilung. Besser lässt sie sich als langfristige Kontrollstrategie für Krebsarten verstehen, die von einem bestimmten hormonellen Signal abhängig sind – eine Strategie, mit der sich die Erkrankung über Jahre in Schach halten lässt, ohne jede anpassungsfähige Zelle zu beseitigen. Hormontherapien bringen zudem echte Nebenwirkungen mit sich, von Wechseljahres-ähnlichen Beschwerden und einem Verlust der Knochendichte bis hin zu Auswirkungen auf die Stimmung und das kardiovaskuläre Risiko. Diese Abwägungen unterscheiden sich je nach Medikament, Dosis und Behandlungsdauer. Die Entscheidung, welche Hormontherapie wie lange und in welcher Kombination eingesetzt wird, hängt von der Tumorbiologie und dem allgemeinen Gesundheitszustand der jeweiligen Patientin oder des jeweiligen Patienten ab. Sie sollte gemeinsam mit einer Onkologin oder einem Onkologen getroffen werden, die oder der die Evidenz im Hinblick auf die individuellen Umstände abwägen kann.

Zu verstehen, warum diese Medikamente wirken und warum sich schließlich Resistenzen entwickeln, verändert diese individuellen Entscheidungen nicht. Es erklärt jedoch, warum eine Behandlung, die ein Hormonsignal unterbricht, statt Krebszellen direkt anzugreifen, die Erkrankung über Jahre kontrollieren kann – und warum Forschende weiterhin nach den molekularen Umgehungsmechanismen suchen, die Tumoren mit der Zeit entwickeln.