Warum Chemotherapie nicht mehr wirkt: Wie Krebszellen resistent gegen die Behandlung werden

Wenn eine Chemotherapie nach monatelangem oder jahrelangem Erfolg nicht mehr wirkt, kann es sich so anfühlen, als hätte der Krebs plötzlich die Regeln geändert. Auf zellulärer Ebene geschieht tatsächlich etwas Ähnliches – allerdings nur selten auf einmal. Heute versteht man die Resistenz gegen eine Chemotherapie als einen dynamischen Prozess, der sich allmählich entwickelt, während sich die Zellpopulation eines Tumors unter dem Druck der Behandlung verändert und anpasst. Es handelt sich nicht um eine einzelne, feste Eigenschaft, die ein Tumor entweder besitzt oder nicht besitzt. Vielmehr ist sie das Ergebnis mehrerer biologischer Strategien, die einzeln oder in Kombination wirken und sich im Verlauf der Behandlung verändern können.

Nicht ein Tumor, sondern viele miteinander konkurrierende Zelllinien

Schon vor Beginn der Behandlung besteht ein Tumor nur selten aus identischen Zellen. Während Tumoren wachsen, häufen sich genetische und funktionelle Unterschiede an. Dadurch entsteht eine Mischung verschiedener Zelllinien, von denen einige gegenüber einem bestimmten Medikament verwundbarer sind als andere. Forschende bezeichnen dies als intratumorale Heterogenität. Wird eine Chemotherapie begonnen, sterben die empfindlichen Zellen ab. Kleine Zellgruppen, die das Medikament zufällig besser tolerieren, können jedoch überleben und sich in dem frei gewordenen Raum vermehren.

Diese Vorstellung hat tiefe historische Wurzeln. Der Pathologe Peter Nowell schlug 1976 vor, dass sich Tumoren ähnlich wie Arten entwickeln – durch Variation und Selektion. Dieses Konzept ist heute als klonale Evolution bekannt. In dieser Sichtweise wirkt die Chemotherapie als Selektionsdruck. Sie erzeugt resistente Zellen nicht unbedingt, sondern macht diejenigen sichtbar und begünstigt sie, die bereits vorhanden waren oder im Laufe der zunehmenden Aufspaltung der Zelllinien eines Tumors entstehen. Ein Rückfalltumor ist häufig nicht mehr ganz derselbe Krebs, der auf einer früheren Aufnahme geschrumpft war. Er besteht aus einer Nachkommenpopulation, die dadurch neu geformt wurde, welche Zellen zufällig überlebt haben.

Das Medikament hinausbefördern, bevor es wirken kann

Manche Krebszellen sind nicht dadurch resistent, dass sie ein Medikament tolerieren, sobald es in ihrem Inneren ist. Stattdessen verhindern sie, dass es sich überhaupt ansammelt. Dazu nutzen sie Proteine in ihrer äußeren Membran, die wie kleine Pumpen wirken und Medikamentenmoleküle kontinuierlich wieder aus der Zelle hinausbefördern. Das am besten untersuchte Beispiel ist eine Pumpe namens P-Glykoprotein. Zellen, die große Mengen davon produzieren, können mehrere strukturell nicht verwandte Chemotherapeutika gleichzeitig aus der Zelle transportieren. Deshalb wird dieses Muster häufig als Multidrug-Resistenz bezeichnet.

Eine erhöhte Menge dieser Pumpe erfordert keine Veränderung am Ziel des Medikaments im Zellinneren. Sie verändert lediglich, wie viel Medikament dieses Ziel überhaupt erreicht. Man kann sich einen Eimer mit einem Loch im Boden vorstellen: Egal, wie viel Wasser man hineingießt – der Wasserstand steigt nie hoch genug, um eine Wirkung zu haben, weil das Wasser fast genauso schnell abfließt, wie es hineinfließt.

Das Signal zum Sterben verweigern

Die meisten Chemotherapeutika töten Krebszellen nicht direkt, wie es ein Gift tun würde. Stattdessen schädigen sie die Zellen so stark, dass diese eigentlich ihr eigenes Selbstzerstörungsprogramm auslösen sollen – einen Prozess namens Apoptose. Eine Resistenz kann entstehen, wenn dieses Selbstzerstörungsprogramm selbst ausgeschaltet ist.

Ein Gen namens TP53 erkennt normalerweise schwere Schäden und hilft dabei, diese Reaktionskette in Gang zu setzen. Wenn TP53 seine Funktion verliert, können Zellen Schäden in sich tragen, ohne jemals ihren eigenen Tod auszulösen. Unabhängig davon sind Zellen auf ein Gleichgewicht zwischen Proteinen angewiesen, die den Zelltod fördern, und solchen, die ihn verhindern. Wenn dieses Gleichgewicht zugunsten des Überlebens kippt, können Zellen, die nach einer Chemotherapie normalerweise sterben würden, trotz erheblicher innerer Schäden weiterbestehen. Beide Arten von Veränderungen ermöglichen es einer Zelle, Schäden aufzunehmen, ohne ihr eigenes Leben auf die vom Medikament beabsichtigte Weise zu beenden.

Wenn die DNA-Reparatur zu gut oder überhaupt nicht funktioniert

Viele Chemotherapeutika wirken, indem sie die DNA direkt schädigen. Zellen verfügen jedoch über Reparatursysteme, deren normale Aufgabe darin besteht, beschädigte DNA zu reparieren und ihre Funktionsfähigkeit zu erhalten. In einigen Tumoren werden diese Reparaturwege ungewöhnlich effizient und machen die durch die Chemotherapie verursachten Schäden fast ebenso schnell rückgängig, wie das Medikament sie hervorruft.

Merkwürdigerweise kann auch der umgekehrte Defekt von Bedeutung sein – in die entgegengesetzte Richtung. Manche Krebsarten, darunter solche, die mit vererbten Veränderungen in BRCA-Genen verbunden sind, verfügen tatsächlich über eine verringerte Reparaturfähigkeit. Dadurch sind sie gegenüber bestimmten DNA-schädigenden Medikamenten eher verwundbarer als weniger empfindlich. Dieselbe Reparaturmaschinerie kann die Empfindlichkeit in beide Richtungen bestimmen – abhängig davon, welcher Teil davon betroffen ist und welches Medikament eingesetzt wird. Ein Mechanismus, der einen Tumor vor einem bestimmten Medikament schützt, kann genau das sein, was einen anderen Tumor gegenüber einem anderen Medikament verwundbarer macht.

Überleben ohne Veränderung: Persister-Zellen und Krebsstammzellen

Nicht jede resistente Zelle wurde durch eine Mutation resistent. Die Forschung hat eine Untergruppe von Krebszellen beschrieben, die nach Kontakt mit einem Medikament in einen vorübergehenden, reversiblen Bereitschaftszustand übergehen kann. Sie pausiert im Grunde, anstatt sich zu teilen, während die Behandlung an ihr vorbeigeht, ohne neue DNA-Veränderungen zu erwerben. Arbeiten unter der Leitung von Sreenath Sharma und Kolleginnen und Kollegen zeigten, dass diese medikamententoleranten Persister-Zellen durch Veränderungen darin überleben, welche Gene an- oder ausgeschaltet sind – nicht durch Veränderungen des genetischen Codes selbst. Prinzipiell können sie zu einer normalen Medikamentenempfindlichkeit zurückkehren, sobald das Medikament abgesetzt wird. Dies liefert eine mögliche Erklärung dafür, warum ein Tumor unter der Behandlung nahezu vollständig schrumpfen und später aus einem kleinen Reservoir ruhender Überlebender erneut wachsen kann.

Eine verwandte und stärker umstrittene Vorstellung betrifft Krebsstammzellen: eine vorgeschlagene Untergruppe innerhalb mancher Tumoren mit der besonderen Fähigkeit, sich selbst zu erneuern und den gesamten Tumor wiederherzustellen. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Zellen eine angeborene Resistenz gegen Chemotherapie tragen und dadurch zu einem erneuten Tumorwachstum beitragen, selbst wenn die Behandlung scheinbar erfolgreich war. Einige Krebszellen können außerdem durch eine Veränderung ihrer Identität flexibler und beweglicher werden. Diese Veränderung wurde sowohl mit größerer Invasivität als auch mit höherer Medikamentenresistenz in Verbindung gebracht. Wie direkt dies jedoch die Ergebnisse bei Patientinnen und Patienten beeinflusst, ist weiterhin eine offene Forschungsfrage.

Auch die Umgebung des Tumors spielt eine Rolle

Nicht jeder Resistenzmechanismus befindet sich in der Krebszelle selbst. Das Gewebe, das einen Tumor umgibt, seine Blutgefäße, sein Bindegewebe und seine Immunzellen können beeinflussen, wie viel Medikament die Krebszellen überhaupt erreicht und wie sich diese Zellen verhalten, wenn es dort ankommt. Dichtes umgebendes Gewebe kann das Eindringen des Medikaments physisch begrenzen, während Signale benachbarter Zellen Krebszellen unabhängig von Mutationen in den Krebszellen selbst zu einem resistenteren Verhalten veranlassen können. Zwei biologisch ähnliche Tumoren in unterschiedlichen Gewebeumgebungen könnten auf dasselbe Medikament in derselben Dosierung sehr unterschiedlich reagieren.

Warum Resistenz selten nur eine Ursache hat

Zusammengenommen beschreiben diese Mechanismen keinen einzelnen biologischen Trick, sondern ein ganzes Repertoire sich überschneidender Fähigkeiten, die Tumoren zur Verfügung stehen. Dieses Bild passt in den umfassenderen Rahmen, der die gemeinsamen Eigenschaften beschreibt, die Krebserkrankungen im Verlauf ihres Fortschreitens häufig erwerben. Das hilft zu erklären, warum manche Krebsarten innerhalb weniger Wochen nicht mehr auf eine Chemotherapie ansprechen, während andere jahrelang darauf reagieren, bevor eine Resistenz auftritt. Die zugrunde liegende Mischung der wirksamen Mechanismen und die Geschwindigkeit, mit der sich die Zellpopulation eines Tumors auf deren Nutzung umstellen kann, unterscheiden sich je nach Krebsart, Medikament und Patientin oder Patient.

Nichts davon bedeutet, dass Resistenz unvermeidbar ist oder sich in jedem Fall gleich entwickelt. Es bedeutet jedoch, dass Resistenz nur selten auf einer einzelnen Mutation beruht, die einen Schalter umlegt. Sie verhält sich eher wie ein Ökosystem, das sich an neuen Druck anpasst und auf die jeweils verfügbare Strategie zurückgreift, die einer Zelle hilft, die nächsten Wochen zu überstehen. Herauszufinden, welche Strategie oder Kombination von Strategien in einem bestimmten Tumor aktiv ist, bleibt eine der zentralen Herausforderungen, die Forschende weiterhin zu lösen versuchen.