Wie Strahlentherapie wirkt – von DNA-Schäden bis zur modernen Präzisionsbehandlung

Strahlentherapie klingt zunächst einfach: Man richtet energiereiche Strahlen auf einen Tumor und zerstört ihn. Die biologischen Vorgänge dahinter sind jedoch interessanter. Sie erklären, warum die Behandlung auf eine bestimmte Weise geplant wird, warum manche Tumoren schlecht ansprechen und warum Ärztinnen und Ärzte Bestrahlung zunehmend mit anderen Behandlungen kombinieren.

Wie Strahlung Krebszellen auseinanderbrechen lässt

Ionisierende Strahlung, wie sie in der Krebsbehandlung eingesetzt wird, trägt genug Energie, um Elektronen aus Atomen herauszulösen. In einer Zelle richtet diese Energie ihren eigentlichen Schaden an der DNA an – dem Molekül, das die Bau- und Funktionsanweisungen der Zelle speichert. Die gefährlichste Verletzung ist ein Doppelstrangbruch, bei dem beide Stränge der DNA-Doppelhelix an derselben Stelle reißen. Einen Bruch in nur einem Strang kann eine Zelle oft mithilfe des anderen Strangs als Vorlage reparieren – ähnlich wie man eine eingerissene Seite anhand einer Kopie wiederherstellen könnte. Wenn jedoch beide Stränge gleichzeitig reißen, fehlt diese Sicherungskopie, wodurch eine korrekte Reparatur sehr viel schwieriger wird.

Strahlung verursacht diese Brüche auf zwei Wegen. Manchmal trifft sie die DNA direkt. Häufiger – insbesondere bei den in Kliniken verwendeten Röntgen- und Gammastrahlen – trifft sie stattdessen Wassermoleküle im Inneren der Zelle, da Zellen größtenteils aus Wasser bestehen. Durch diese Wechselwirkung entstehen kurzlebige, hochreaktive Teilchen, sogenannte freie Radikale, die anschließend die DNA in ihrer Nähe schädigen. Beide Wege können zu einem Doppelstrangbruch führen, den die Zelle nur schwer fehlerfrei reparieren kann. Ausreichend viele nicht reparierte oder fehlerhaft reparierte Brüche führen schließlich dazu, dass die Zelle abstirbt oder sich nicht mehr teilt.

Warum die Behandlung aus vielen kleinen Dosen besteht und nicht aus einer großen

Bei den meisten Bestrahlungsplänen wird die Gesamtdosis auf viele kleinere tägliche Sitzungen verteilt, statt sie auf einmal zu verabreichen. Dieses Konzept, das der Strahlenbiologe H. Rodney Withers vor Jahrzehnten als die „vier R der Strahlentherapie“ systematisierte, beruht auf realen Unterschieden darin, wie gesundes Gewebe und Tumorgewebe auf wiederholte Schädigung reagieren.

Gesunde Zellen können eine unterschwellige DNA-Schädigung meist effizienter reparieren als Krebszellen. Durch die zeitliche Aufteilung der Behandlung erhält gesundes Gewebe zwischen den Bestrahlungen Zeit zur Erholung, während sich in Tumorzellen Schäden ansammeln, mit deren Reparatur sie nicht Schritt halten können. Die Fraktionierung ist auch deshalb hilfreich, weil Tumorzellen verschiedene Phasen ihres Zellteilungszyklus durchlaufen und Strahlung in manchen Phasen tödlicher wirkt als in anderen. Wiederholte Bestrahlungen über mehrere Tage treffen Zellen daher in ihren verwundbarsten Momenten. Ein dritter Faktor ist die Reoxygenierung, die so wichtig ist, dass sie eine eigene Erklärung verdient.

Das Sauerstoffproblem: Warum manche Tumoren Strahlung widerstehen

Sauerstoff erweist sich als eine unauffällige, aber entscheidende Voraussetzung dafür, wie gut Strahlung wirkt. Wenn freie Radikale die DNA schädigen, hilft Sauerstoff dabei, diese Schäden in stabile, dauerhafte Brüche umzuwandeln. Wenn nicht genügend Sauerstoff vorhanden ist, kann ein Teil der Schäden chemisch rückgängig gemacht werden, bevor er bleibenden Schaden verursacht. Dieser Effekt wurde erstmals in den 1950er-Jahren experimentell nachgewiesen und ist heute einfach als Sauerstoffeffekt bekannt.

Das ist wichtig, weil Tumoren häufig hypoxische Bereiche enthalten, in denen der Sauerstoffgehalt niedriger ist als im normalen Gewebe. Ursache ist meist, dass die Blutversorgung eines Tumors ungeordnet ist und mit seinem Wachstum nicht Schritt halten kann. Zellen in diesen sauerstoffarmen Bereichen können gegenüber einer bestimmten Strahlendosis deutlich widerstandsfähiger sein als gut mit Sauerstoff versorgte Zellen in ihrer Nähe. Auch hier hilft die Fraktionierung: Wenn die besser mit Sauerstoff versorgten Zellen am Rand des Tumors durch die Behandlung absterben, kann sich zwischen den Sitzungen die Durchblutung zuvor unterversorgter Bereiche verbessern. Dadurch können einige zuvor resistente Zellen im Verlauf der Behandlung empfindlicher werden.

Präziser zielen

Bei älteren Formen der Strahlentherapie wurde ein ungefähr gleichmäßiger Strahl eingesetzt, der auf seinem Weg zum Tumor zwangsläufig gesundes Gewebe durchquerte. Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie, oder IMRT, formt und variiert dagegen die Intensität des Strahls über viele kleine Segmente, sodass die Dosis den tatsächlichen Konturen des Tumors entspricht. Bei Kopf-Hals-Tumoren zeigte eine große randomisierte Studie, dass dieses Verfahren die langfristige Mundtrockenheit durch eine Schädigung der Speicheldrüsen im Vergleich zur konventionellen Strahlentherapie deutlich verringerte, ohne die Abdeckung des Tumors zu beeinträchtigen.

Bei kleinen, klar abgegrenzten Tumoren ermöglicht ein noch stärker fokussiertes Verfahren, die sogenannte stereotaktische Radiochirurgie, eine hohe Dosis in sehr wenigen Sitzungen, manchmal sogar in nur einer. Sie wird bei bestimmten Hirntumoren und anderen kleinen Zielgebieten eingesetzt, bei denen die extreme Präzision eine höhere Dosis mit weniger Streustrahlung in das umliegende Gewebe erlaubt. Diese Verfahren sind leistungsstarke Werkzeuge. Welches für eine bestimmte Krebserkrankung geeignet ist, hängt jedoch von ihrer Größe, ihrer Lage und ihrem Verhalten ab – nicht davon, dass die neueste Technologie automatisch die beste Wahl wäre.

Kombination von Strahlentherapie mit Chemotherapie und Immuntherapie

Strahlentherapie wird häufig mit Chemotherapie kombiniert – ein Ansatz, der als Radiochemotherapie bezeichnet wird –, weil sich die beiden Behandlungen gegenseitig verstärken können. Chemotherapeutika machen Zellen dabei oft empfindlicher gegenüber Strahlenschäden. Bei lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs verbesserte die zusätzliche Gabe einer cisplatinbasierten Chemotherapie zur Bestrahlung das Überleben im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung. Bei Kopf-Hals-Tumoren ergab eine große Analyse, in der Dutzende Studien zusammengeführt wurden, dass die Ergänzung der Strahlentherapie durch Chemotherapie das Überleben verbesserte. Der Vorteil war am deutlichsten, wenn beide Behandlungen gleichzeitig statt nacheinander verabreicht wurden. Ein ähnliches Muster zeigte sich beim lokal fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkrebs: Die gleichzeitige Gabe von Chemotherapie und Bestrahlung war einer aufeinanderfolgenden Behandlung überlegen.

In jüngerer Zeit haben Forschende die Kombination von Bestrahlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren untersucht – Medikamenten, die natürliche Bremsen der Fähigkeit des Immunsystems lösen, Krebs anzugreifen. In Tierstudien führte die Kombination aus Bestrahlung und zwei gemeinsam eingesetzten Checkpoint-blockierenden Medikamenten zu einer stärkeren antitumoralen Immunaktivität als jede der beiden Behandlungen allein. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination Immunmechanismen aktiviert, die keine der beiden Behandlungen für sich allein auslöst. Für die meisten Krebserkrankungen handelt es sich jedoch weiterhin um ein aktives Forschungsgebiet und nicht um einen etablierten Behandlungsansatz.

Kann Strahlung Tumoren beeinflussen, die sie gar nicht berührt?

Gelegentlich scheint die Behandlung eines Tumors mit einer Verkleinerung eines anderen, unbehandelten Tumors an einer anderen Stelle des Körpers zusammenzufallen. Dies wird als abskopaler Effekt bezeichnet. Frühe Laborarbeiten der Gruppe um Sandra Demaria zeigten, dass er von einem funktionsfähigen Immunsystem abhängt: Strahlung scheint Tumormaterial auf eine Weise freizulegen, die Immunzellen darauf vorbereitet, Krebs anschließend auch an entfernten Stellen zu erkennen und anzugreifen. In der Praxis bleibt dieser Effekt selten und unvorhersehbar. Das ist ein Grund dafür, warum er zu einem wichtigen Anstoß für die oben beschriebene Forschung zur Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren geworden ist – und nicht zu etwas, das Patientinnen und Patienten erwarten oder gezielt einplanen können.

Abwägung der langfristigen Risiken

Die Auswirkungen von Strahlung auf die DNA sind nicht selektiv genug, um jede gesunde Zelle in der Nähe zu verschonen, und das hat langfristige Folgen. Große Bevölkerungsstudien, in denen Krebspatientinnen und -patienten über Jahre nach der Behandlung beobachtet wurden, haben einen messbaren, aber relativ geringen Anstieg des Risikos für eine neue, eigenständige Krebserkrankung in zuvor bestrahltem Gewebe festgestellt. Dieses Risiko muss in den richtigen Zusammenhang gestellt werden: Es zeigt sich typischerweise erst viele Jahre nach der Behandlung, betrifft nur einen Teil der Patientinnen und Patienten und muss gegen den direkten Nutzen der Strahlentherapie bei der ursprünglichen Krebserkrankung abgewogen werden. Aus diesem Grund bleibt die Strahlentherapie ein fester Bestandteil der Krebsbehandlung. Die Entscheidung für ihren Einsatz wird individuell von einem onkologischen Behandlungsteam getroffen, das diese Abwägungen berücksichtigt.

Das Verfahren an die Krebserkrankung anpassen

Nicht jede Situation erfordert dieselbe Bestrahlungsstrategie, und mehr Behandlung ist nicht immer besser. Bei Brustkrebs im Frühstadium zeigten Studien, in denen ein kürzerer Plan mit weniger, dafür größeren täglichen Dosen mit dem herkömmlichen längeren Plan verglichen wurde, dass der kürzere Ansatz ebenso wirksam und ebenso sicher war. Dieses Ergebnis hat die Behandlung vieler Patientinnen verändert. Bei Patientinnen und Patienten mit einer begrenzten Zahl von Hirnmetastasen verbesserte die zusätzliche fokussierte Radiochirurgie zur Ganzhirnbestrahlung die Kontrolle der behandelten Tumoren, verlängerte jedoch im Vergleich zur alleinigen Kombination aus Radiochirurgie und Ganzhirnbestrahlung nicht das Gesamtüberleben. Dies verdeutlicht, dass lokale Tumorkontrolle und ein Überlebensvorteil nicht immer gemeinsam zunehmen. Die Ergebnisse unterstreichen einen übergeordneten Punkt: Die geeignete Bestrahlungsstrategie hängt von der Krebsart, ihrer Lage, ihrem Fortschritt und der individuellen Situation der Patientin oder des Patienten ab. Diese Entscheidungen treffen Strahlentherapeutinnen und Strahlentherapeuten – sie werden nicht durch eine einzige allgemeingültige Regel vorgegeben.