Cuando el cáncer depende de un solo gen: la ciencia de la adicción a los oncogenes y la resistencia a los medicamentos

Un tumor puede contener cientos de errores genéticos. Sin embargo, en algunos cánceres, un solo gen mutado parece importar mucho más que todos los demás juntos. Si se inactiva ese gen, la célula cancerosa no solo se ralentiza: puede morir.

El único punto débil de un tumor

Esta dependencia tiene un nombre: adicción a los oncogenes. Describe una célula cancerosa que se ha vuelto tan dependiente de una señal de crecimiento dominante que perderla resulta catastrófico, aunque la célula siga teniendo muchas otras anomalías. Pensemos en un edificio con una docena de fallas estructurales que, aun así, permanece en pie mientras se sostenga una determinada viga. Si se retira esa viga, todo lo demás deja de importar. La idea se formuló claramente por primera vez a comienzos de la década de 2000, al considerar un solo oncogén como el propio punto vulnerable del cáncer, en lugar de verlo simplemente como otra característica de un genoma caótico.

Pruebas obtenidas de un ratón y una pastilla

Las primeras pruebas sólidas procedieron de experimentos con animales. Los investigadores crearon ratones cuyos tumores dependían de una versión hiperactiva de un gen llamado MYC, un interruptor maestro que normalmente indica a las células cuándo crecer y dividirse. Cuando MYC se desactivó experimentalmente, los tumores no solo dejaron de crecer. También remitieron y, en algunos casos, desaparecieron. Esto demostró de forma contundente que un solo gen, cuando es el adecuado, puede determinar el destino de un tumor.

La demostración en seres humanos llegó poco después, en una enfermedad llamada leucemia mieloide crónica. Casi todos los casos de esta leucemia están impulsados por una única proteína de fusión anormal llamada BCR-ABL, creada cuando dos cromosomas intercambian fragmentos y fusionan dos genes. Se diseñó un medicamento llamado imatinib para bloquear específicamente BCR-ABL. En los ensayos clínicos, produjo tasas de remisión que, en aquel momento, no tenían precedentes para un medicamento dirigido administrado en forma de comprimido. Sigue siendo uno de los ejemplos más claros en la práctica real de la adicción a los oncogenes funcionando exactamente como predice el concepto.

Cuando la mutación adecuada predice el medicamento adecuado

El mismo patrón apareció después en otros cánceres, cada uno asociado con su propia mutación impulsora: un cambio genético que promueve activamente el crecimiento, en lugar de limitarse a acompañarlo. En el cáncer de pulmón no microcítico, los tumores con mutaciones activadoras en un gen llamado EGFR respondieron de forma drástica a medicamentos que bloquean EGFR, como gefitinib, mientras que los tumores sin la mutación, en gran medida, no respondieron. Un subtipo relacionado de cáncer de pulmón, definido por un gen reordenado llamado ALK, respondió con intensidad a medicamentos dirigidos contra ALK, como crizotinib. En el melanoma, los tumores con una mutación específica en el gen BRAF, conocida como V600E, respondieron a inhibidores de BRAF como vemurafenib, con un beneficio de supervivencia cuantificable. Y en el cáncer de mama, los tumores con copias adicionales del gen HER2 respondieron al anticuerpo dirigido contra HER2 trastuzumab. Cuatro cánceres distintos, cuatro genes diferentes, pero la misma lógica subyacente: encontrar el único gen sin el cual el tumor no puede vivir y bloquearlo.

Por qué la respuesta puede parecer tan repentina

Lo que suele hacer que estas respuestas sean clínicamente llamativas es su rapidez. Los tumores pueden comenzar a reducirse pocos días después de iniciar un medicamento dirigido, mucho más rápido que la lenta pérdida celular típica de las quimioterapias antiguas. Una explicación propuesta se denomina choque oncogénico. La idea es que las células cancerosas dependen de su oncogén impulsor para dos cosas distintas al mismo tiempo: una señal constante de supervivencia y una señal de crecimiento. Cuando actúa el medicamento, la señal de supervivencia se colapsa casi de inmediato, mientras que la maquinaria que de otro modo mantendría viva a la célula aún no ha tenido tiempo de adaptarse. Esta discordancia conduce a la célula hacia la autodestrucción programada, un proceso llamado apoptosis. Esta diferencia temporal, en lugar de una inanición gradual del tumor, podría explicar por qué algunas respuestas se parecen menos a un deterioro lento y más a accionar un interruptor.

Cómo reaparece la resistencia

La parte espectacular de la historia rara vez termina como esperan los pacientes y los médicos. En la leucemia mieloide crónica, la resistencia al imatinib suele deberse a nuevas mutaciones puntuales dentro de la propia proteína BCR-ABL, cambios que remodelan sutilmente el lugar donde el medicamento necesita unirse. Si el medicamento ya no puede unirse correctamente, deja de bloquear la señal. Un patrón estrechamente relacionado aparece en el cáncer de pulmón con mutación en EGFR, donde la resistencia suele implicar una segunda mutación en la llamada posición de guardián, un punto específico de la proteína que normalmente controla el acceso a su sitio activo. Una mutación en esta posición cambia de forma efectiva la forma de la entrada, de modo que el medicamento ya no encaja, aunque la mutación impulsora original y la dependencia del cáncer de ella a menudo sigan presentes.

Desviar la ruta para rodear el bloqueo

No toda resistencia funciona cambiando la cerradura. A veces, la célula cancerosa encuentra un desvío. Esto se denomina señalización de escape: una ruta diferente hacia el mismo destino, aunque el objetivo original siga completamente bloqueado. En algunos cánceres de pulmón con mutación en EGFR, la resistencia se desarrolla cuando las células amplifican un gen diferente llamado MET, que activa una vía de señalización paralela y consigue el mismo efecto promotor del crecimiento que el medicamento contra EGFR intentaba bloquear. Algo análogo ocurre en el melanoma con mutación en BRAF, donde las células resistentes pueden reactivar la misma vía de crecimiento posterior mediante otras mutaciones o aumentando la actividad de una quinasa diferente que asume la función que antes desempeñaba la proteína bloqueada. En ambos casos, el medicamento sigue haciendo exactamente aquello para lo que fue diseñado. La célula simplemente ha dejado de necesitar esa puerta concreta para seguir viva.

El tumor nunca fue una sola cosa

En la base de estos dos patrones de resistencia se encuentra una observación más profunda y antigua: los tumores no son poblaciones únicas y uniformes de células idénticas. Esta idea de la evolución clonal, propuesta por primera vez hace décadas y perfeccionada considerablemente desde entonces, sostiene que un tumor se parece más a una población mixta que compite y cambia constantemente, en la que las células mejor adaptadas van imponiéndose gradualmente. Aplicado a la resistencia, esto significa que un pequeño número de células portadoras de una mutación de resistencia o de una vía de escape ya activada puede estar presente en un tumor antes incluso de comenzar el tratamiento. El medicamento no necesita crear estas células. Solo tiene que eliminar a sus vecinas sensibles al medicamento, dejando que la minoría resistente se expanda libremente. Los tumores genéticamente diversos parecen tener más material de partida sobre el que puede actuar este tipo de selección, lo que podría ayudar a explicar por qué los tiempos hasta la resistencia varían tanto entre pacientes y tipos de cáncer.

Nada de esto convierte la resistencia en un desenlace garantizado para ninguna persona, y el ritmo y el patrón de resistencia difieren según el tipo de cáncer, las mutaciones específicas y los antecedentes terapéuticos. Lo que la investigación muestra de forma constante es que la adicción a los oncogenes y la resistencia son dos caras de la misma moneda biológica. La propia especificidad que hace que un tumor sea tan susceptible de ser atacado con un solo medicamento es también lo que permite que un puñado de cambios preexistentes o adquiridos recientemente restaure su supervivencia. Comprender exactamente cómo ocurre esto, gen por gen y cáncer por cáncer, sigue siendo una de las áreas más activas que conectan la investigación de laboratorio con las decisiones que se toman hoy en las consultas de oncología.