Por qué el glioblastoma es tan difícil de tratar con éxito

El glioblastoma es el tumor cerebral primario más frecuente y agresivo en adultos, y se trata mediante una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, décadas de investigación no han logrado resolver el problema. La mediana de supervivencia con el tratamiento estándar actual sigue siendo limitada, a menudo medida en meses y no en años, un hecho aleccionador que pone de relieve la diferencia entre disponer de un tratamiento y controlar realmente la enfermedad. Para entender por qué ocurre esto, es necesario examinar varios obstáculos distintos, cada uno de los cuales puede socavar el tratamiento por sí solo.

Un tumor que se disemina antes de poder detectarse

La mayoría de los tumores sólidos crecen como una masa relativamente delimitada que un cirujano puede extirpar junto con un margen de tejido sano a su alrededor. El glioblastoma no se comporta así. Sus células envían prolongaciones delgadas, parecidas a dedos, hacia las profundidades del tejido cerebral normal circundante, a menudo mucho más allá de lo visible en una prueba de imagen. Esta diseminación difusa significa que un cirujano puede retirar la mayor parte evidente del tumor, pero casi nunca todas las células cancerosas. Se ha comparado con intentar absorber tinta que ya se ha impregnado en el papel: se puede retirar la mancha visible, pero algunos filamentos se han extendido más allá de lo que alcanza a seguir la vista. Esta sola característica, descrita por neuropatólogos que estudian cómo los gliomas invaden el tejido cerebral, basta para explicar por qué la cirugía por sí sola nunca ha sido curativa.

Una barrera diseñada para impedir el paso

Las células tumorales que quedan después de la cirugía deben tratarse con radioterapia o fármacos, y es ahí donde la propia arquitectura del cerebro dificulta el tratamiento. Los vasos sanguíneos del cerebro están rodeados por una capa de células estrechamente sellada conocida como barrera hematoencefálica, que normalmente protege el tejido cerebral de las toxinas y las infecciones que circulan por la sangre. La barrera no distingue entre una toxina dañina y un fármaco contra el cáncer potencialmente útil; simplemente bloquea la mayoría de las moléculas que intentan atravesarla. Esta es una de las razones por las que muchos fármacos que funcionan bien contra tumores en otras partes del cuerpo nunca alcanzan concentraciones significativas dentro del tejido cerebral.

Por qué incluso el tratamiento estándar se queda corto

El tratamiento que reciben actualmente la mayoría de los pacientes con glioblastoma combina radioterapia con un fármaco de quimioterapia oral, la temozolomida, una combinación establecida en un ensayo clínico histórico y conocida a menudo como protocolo de Stupp. El seguimiento a largo plazo confirmó que añadir temozolomida a la radioterapia mejora modestamente la supervivencia en comparación con la radioterapia sola. «Modestamente» es la palabra clave: el régimen prolonga la vida de muchos pacientes, pero cura a muy pocos.

Parte de la razón por la que algunos pacientes responden mejor que otros se relaciona con un gen de reparación del ADN llamado MGMT. Cuando una etiqueta química silencia este gen, un proceso conocido como metilación del promotor, las células tumorales pierden parte de su capacidad para reparar el daño causado por la temozolomida, lo que las hace más vulnerables al fármaco. Los pacientes cuyos tumores presentan este silenciamiento tienden a beneficiarse más de la quimioterapia. Pero el beneficio tiene límites: los tumores con metilación de MGMT también reaparecen con frecuencia, lo que demuestra que la sensibilidad al fármaco por sí sola no basta para lograr un control duradero.

Un solo nombre para muchos tumores diferentes

Parte de la dificultad radica en que «glioblastoma» no describe una enfermedad uniforme. Estudios genómicos a gran escala han demostrado que los tumores de distintos pacientes se agrupan en subtipos moleculares diferenciados, a veces denominados clásico, mesenquimal o proneural, cada uno asociado con distintos patrones de alteraciones genéticas y diferentes comportamientos biológicos. Un fármaco diseñado para la biología de un subtipo puede hacer poco por otro.

La variación no se limita a las diferencias entre pacientes. Estudios que han secuenciado células individuales de un mismo tumor han demostrado que incluso el glioblastoma de una sola persona contiene células en varios estados, con diferentes cambios genéticos dentro de la misma masa. Se comporta menos como un solo tipo de maleza en un jardín y más como varias especies de maleza entrelazadas; un tratamiento que elimina una de ellas puede dejar intactas a las demás, que terminan ocupando su lugar.

Una población de reserva diseñada para sobrevivir al tratamiento

Dentro de esa población mixta, un subconjunto de células se parece a las células madre por su capacidad de autorrenovarse y regenerar el crecimiento tumoral. Las investigaciones de laboratorio han demostrado que estas células similares a células madre del glioma son preferentemente resistentes a la radiación, en parte porque activan su maquinaria interna de reparación del daño del ADN con mayor eficacia que otras células tumorales. Otros estudios que siguieron la evolución de los tumores después de la quimioterapia encontraron que una población celular igualmente restringida sobrevive al tratamiento y posteriormente vuelve a poblar el tumor. En conjunto, estos hallazgos sugieren un patrón aleccionador: las células más responsables de impulsar la recurrencia pueden ser precisamente las mejor preparadas para sobrevivir a los tratamientos destinados a eliminarlas.

Un sistema inmunitario mantenido bajo control estricto

La inmunoterapia ha transformado el tratamiento de algunos cánceres, pero en gran medida ha sido decepcionante en el glioblastoma. Parte de la explicación se encuentra en el entorno que rodea al tumor. El tejido situado alrededor de un glioblastoma contiene una gran cantidad de células inmunitarias, incluidas células fagocíticas llamadas macrófagos, pero el tumor suele reprogramarlas hacia un estado que suprime, en lugar de apoyar, el ataque inmunitario. El sistema nervioso central también presenta características inmunitarias diferentes de las de la mayor parte del organismo, descritas a veces como una forma de privilegio inmunitario relativo, lo que influye aún más en el comportamiento de las células inmunitarias alrededor de un tumor cerebral.

En este contexto, un importante ensayo aleatorizado que evaluó un inhibidor de puntos de control —un fármaco que libera el freno que las células inmunitarias normalmente se imponen a sí mismas— no encontró ningún beneficio en la supervivencia frente a un fármaco ya existente en pacientes con glioblastoma recurrente. Este resultado contrastó con las mejoras que los inhibidores de puntos de control ya habían demostrado en varios otros cánceres y puso de relieve hasta qué punto parece ser diferente el entorno inmunitario del glioblastoma.

Recurrencia con un tumor que ha cambiado

Casi todos los glioblastomas reaparecen con el tiempo y, cuando lo hacen, el tumor a menudo ya no es igual al que se trató inicialmente. La observación clínica demuestra que los tumores recurrentes suelen presentar nuevos cambios genéticos y moleculares, en consonancia con la evolución de la población celular superviviente bajo la presión de la radioterapia y la quimioterapia. En efecto, el tratamiento no solo fracasa en eliminar el cáncer; también puede seleccionar las células más capaces de resistirlo, dejando atrás un adversario más difícil de combatir.

Un problema sin una solución única

Ningún mecanismo por sí solo explica por completo por qué el glioblastoma sigue siendo tan difícil de controlar. El crecimiento infiltrante limita la cirugía. Una barrera cerebral protectora limita la administración de fármacos. La variación genética dentro de los tumores y entre ellos limita el alcance de cualquier estrategia dirigida única. Tanto una población celular resistente y similar a las células madre como un entorno inmunitario supresor dificultan los tratamientos destinados a completar la eliminación del tumor, y los tumores que reaparecen a menudo han cambiado de maneras que los hacen más difíciles de tratar por segunda vez. Cada obstáculo agrava los demás, por lo que los avances en el glioblastoma han sido lentos y se han producido mediante mejoras graduales, no gracias a un único avance decisivo; asimismo, la investigación actual continúa estudiando cada uno de estos mecanismos en lugar de buscar una sola respuesta que los explique a todos.