Por qué las células cancerosas se niegan a morir: la biología de la apoptosis

Cada día mueren deliberadamente miles de millones de células en el organismo. No se trata de daño ni de enfermedad: es mantenimiento rutinario. Este proceso se denomina apoptosis, una forma estrictamente controlada de muerte celular que elimina las células dañadas, desgastadas o innecesarias sin alterar las células vecinas.

La apoptosis no se parece en nada a la muerte que ocurre después de una lesión o una infección. Cuando una célula muere por apoptosis, se encoge, su estructura interna se desmantela de forma ordenada, su material genético se condensa y toda la célula se fragmenta en pequeñas partes rodeadas por membrana que las células cercanas eliminan discretamente. Esto contrasta claramente con la necrosis, el tipo de muerte más desordenado que ocurre cuando una célula sufre una lesión repentina: la necrosis hace que la célula se hinche y se rompa, liberando su contenido y desencadenando inflamación. La apoptosis se describió por primera vez en estos términos precisos a principios de la década de 1970, y esa distinción original entre una muerte ordenada y programada y otra caótica y accidental sigue siendo fundamental para la forma en que los científicos entienden hoy la muerte celular.

Un proceso del que depende el organismo — y que el cáncer depende de alterar

La apoptosis no es solo un equipo de limpieza. Es la forma en que el organismo esculpe los tejidos durante el desarrollo, retira las células viejas según lo previsto y —de manera crítica— elimina las células cuyo ADN ha sufrido daños que superan lo que puede repararse de forma segura. Una célula que debería morir pero no lo hace puede seguir dividiéndose con instrucciones defectuosas. Por ello, la capacidad de resistir la apoptosis se considera una de las características definitorias que distingue a las células cancerosas de las normales. Un tumor no consiste únicamente en células que crecen demasiado rápido: también consiste en células que no mueren cuando deberían hacerlo.

Dos caminos hacia el mismo desenlace

La apoptosis puede comenzar desde dos direcciones diferentes, y ambas terminan activando la misma maquinaria de demolición dentro de la célula.

La primera es la vía intrínseca, desencadenada desde el interior de la propia célula, generalmente por un estrés interno como un daño no reparado en el ADN. Esta vía pasa por las mitocondrias, las estructuras celulares que producen energía. Una familia de proteínas llamada familia BCL-2 actúa aquí como órgano decisor. Algunos miembros de esta familia favorecen la supervivencia y otros favorecen la muerte; el equilibrio entre ellos determina si la membrana externa de las mitocondrias desarrolla perforaciones, un paso conocido como permeabilización de la membrana externa mitocondrial, o MOMP. Una vez que ocurre la MOMP, las mitocondrias liberan moléculas que comprometen a la célula con la muerte. Es como el sistema de extinción de incendios de un edificio: una vez activado, no se puede revertir.

La segunda vía es la vía extrínseca, desencadenada desde el exterior de la célula. Las células inmunitarias pueden emitir una señal de muerte al unirse a los «receptores de muerte» en la superficie de una célula diana, indicándole que se autodestruya. Ambas vías, la interna y la externa, activan en última instancia las caspasas, una familia de enzimas que actúa como el equipo de demolición propiamente dicho: corta proteínas específicas dentro de la célula siguiendo una secuencia controlada hasta que la célula se desmantela por sí misma.

Cómo las células cancerosas manipulan el sistema

Las células cancerosas no suelen destruir por completo esta maquinaria. En cambio, la inclinan hacia la supervivencia, a menudo de una de dos maneras específicas.

La primera se descubrió gracias a uno de los accidentes más trascendentales de la investigación oncológica. Al estudiar un tipo de cáncer de la sangre llamado linfoma folicular, los investigadores descubrieron que una reordenación cromosómica hacía que las células produjeran en exceso una proteína BCL-2 promotora de la supervivencia. Esa sobreproducción permitía a las células cancerosas ignorar las señales de muerte que normalmente las conducirían a la apoptosis: fue la primera vez que un gen específico se vinculó directamente con el bloqueo de la muerte celular, en lugar de con la promoción del crecimiento celular. Desde entonces, se ha comprobado que el exceso de actividad antiapoptótica de BCL-2 es importante mucho más allá de aquel descubrimiento inicial sobre el linfoma; aparece en diversos tipos de cáncer como una de las formas más comunes en que los tumores se mantienen con vida.

La segunda vía principal pasa por un gen llamado TP53, que produce la proteína p53, a menudo apodada «la guardiana del genoma». En una célula sana, p53 detecta el daño en el ADN y puede ordenar a la célula que deje de dividirse o que active la apoptosis si el daño es demasiado grave. TP53 está mutado en una proporción considerable de los cánceres humanos y, cuando se inactiva, desaparece ese control de seguridad. Las células dañadas que deberían haberse autodestruido quedan libres para seguir dividiéndose y acumulando más mutaciones en el proceso. Conviene ser precisos: la pérdida de TP53 es una vía frecuente para evadir la apoptosis, no una explicación universal, ya que el equilibrio de las vías implicadas varía según el tipo de cáncer.

Por qué esto importa más allá del diagnóstico

Las consecuencias de un interruptor de muerte defectuoso no terminan cuando se forma un tumor. Debido a que la quimioterapia y la radioterapia actúan en gran medida dañando las células cancerosas lo suficiente como para desencadenar la apoptosis, una célula que ya ha aprendido a resistir esa señal también es más difícil de eliminar con el tratamiento. Los defectos en la señalización apoptótica están relacionados no solo con la aparición de los tumores, sino también con la razón por la que algunos dejan de responder con el tiempo a las terapias estándar. Ese doble papel —causa del cáncer y causa de la resistencia al tratamiento— explica en parte por qué la apoptosis ha seguido siendo un objetivo de investigación tan persistente.

Volver a activar el interruptor

Si las células cancerosas sobreviven en parte gracias a una actividad antiapoptótica excesiva de BCL-2, bloquear directamente esa actividad es una estrategia lógica. Esta es la idea en la que se basa una clase de fármacos llamados miméticos de BH3, diseñados para ocupar el mismo bolsillo molecular que las proteínas BCL-2 antiapoptóticas utilizan normalmente para suprimir las señales de muerte; en la práctica, bloquean el interruptor de supervivencia en la posición de «apagado». Uno de estos compuestos, desarrollado para inhibir selectivamente BCL-2 y evitar efectos secundarios no deseados en las plaquetas, demostró una actividad antitumoral significativa y ayudó a establecer que dirigirse directamente contra las proteínas de la apoptosis podía traducirse en un beneficio clínico real, especialmente en ciertos cánceres de la sangre en los que la dependencia de BCL-2 es marcada.

Ese éxito no significa que todos los tumores puedan tratarse de esta manera. El beneficio clínico de los miméticos de BH3 varía considerablemente según el tipo de cáncer, el estadio de la enfermedad y el defecto apoptótico del que dependa realmente un tumor determinado. Restaurar la apoptosis no es una única palanca que funcione del mismo modo en todas partes: es una estrategia que debe adaptarse a la forma específica en que cada cáncer ha reconfigurado su maquinaria de supervivencia.

Lo que se desprende de todo esto

La apoptosis no es un defecto que el cáncer explota accidentalmente: es un sistema de control que los tumores intentan desactivar activamente, ya sea mediante un exceso de proteínas de supervivencia, un sensor de daños defectuoso o una combinación de ambos. Comprender exactamente qué componente está desactivado en un cáncer determinado es lo que permite, al menos en algunos casos, diseñar un fármaco que vuelva a inclinar el equilibrio hacia la muerte. Gran parte de la biología subyacente está bien establecida; adaptar esa biología al paciente adecuado, al cáncer adecuado y al momento adecuado sigue siendo un área de investigación activa e inacabada.