Cómo el sistema interno de reciclaje de las células puede prevenir y alimentar el cáncer

Todas las células acumulan ocasionalmente partes dañadas: proteínas mal plegadas, estructuras internas desgastadas y fragmentos de maquinaria que ya no funcionan. Las células tienen una forma incorporada de manejar estos desechos. Lo que hace que este proceso sea importante para cualquier persona afectada por el cáncer es la manera tan distinta en que se comporta según el momento. En las primeras etapas del cáncer, tiende a actuar como una defensa. En un tumor establecido, puede cambiar de función.

Cómo reciclan las células sus propios desechos

El proceso se llama autofagia, una palabra que literalmente significa «comerse a sí mismo». Es antiguo y se encuentra por igual en levaduras, plantas y animales, lo que indica a los investigadores que cumple una función fundamental para la supervivencia.

Así es como funciona. Una célula envuelve el material dañado dentro de una burbuja temporal de doble membrana llamada autofagosoma —como una bolsa de basura que se forma alrededor del desorden de una habitación—. Luego, esa bolsa viaja hasta el lisosoma, un compartimento repleto de enzimas digestivas que actúa como un centro de reciclaje. En su interior, el material se descompone en componentes básicos que la célula puede reutilizar, incluidos aminoácidos y azúcares.

Esto es especialmente importante durante el estrés. Cuando hay privación de nutrientes y escasea el alimento, la autofagia aumenta para que la célula pueda mantenerse con sus propias partes no esenciales. Funciona silenciosamente en casi todos los tejidos y, la mayor parte del tiempo, sin que nadie lo note.

Una defensa contra el cáncer temprano

Durante años, los investigadores se preguntaron si este sistema de reciclaje tenía alguna relación con el cáncer. La evidencia obtenida en ratones modificados genéticamente dio una respuesta clara: perder capacidad de autofagia hace que sea más probable que se formen tumores.

Una de las proteínas clave necesarias para iniciar la autofagia se llama Beclin-1. Los ratones modificados para llevar solo una copia funcional del gen Beclin-1, en lugar de las dos habituales, desarrollaron tumores con mayor frecuencia que los ratones normales, aunque cabría esperar que una sola copia siguiera funcionando adecuadamente. Este tipo de resultado, en el que una sola copia funcional no ofrece una protección completa, se denomina haploinsuficiencia. El estudio sobre Beclin-1, un trabajo fundamental asociado al grupo de investigación de Beth Levine, fue una de las demostraciones más claras de este fenómeno en un gen supresor tumoral.

Las investigaciones posteriores ayudaron a explicar por qué perder genes de la autofagia aumenta el riesgo de cáncer. Las células con una autofagia deteriorada acumulan más errores genéticos con el tiempo, incluida la inestabilidad cromosómica: cromosomas rotos o reorganizados que pueden impulsar a una célula normal hacia una transformación maligna. Sin el sistema de reciclaje que elimine este daño, es más probable que las células adquieran el tipo de errores genómicos sobre los que puede desarrollarse el cáncer. En ese sentido, la autofagia funciona como un inspector de control de calidad que elimina el material de partida que, de otro modo, el cáncer podría aprovechar.

El interruptor que activa y desactiva el reciclaje

La autofagia no funciona siempre a máxima velocidad. Está controlada estrechamente por dos señales opuestas que actúan como un termostato para el mantenimiento celular.

Una de las señales es una proteína llamada mTOR, que detecta cuándo abundan los nutrientes. Cuando hay suficiente combustible, mTOR suprime la autofagia, ya que no es necesario reciclar cuando los suministros son nuevos. La otra señal, AMPK, detecta cuándo la célula se está quedando sin energía. Cuando escasea el combustible, AMPK activa la autofagia, lo que induce a la célula a descomponer sus propios componentes para mantenerse a flote.

Este interruptor ayuda a explicar por qué la autofagia aumenta durante la inanición, la falta de oxígeno u otras formas de estrés celular: condiciones que los tumores suelen crear por sí mismos al crecer más rápido que su propio suministro sanguíneo.

Cuando el mismo sistema empieza a ayudar a los tumores

Aquí es donde la historia se vuelve más compleja. Una vez que ya se ha formado un tumor, el mismo proceso de reciclaje que antes protegía contra la malignidad puede empezar a funcionar a favor del tumor.

Los tumores establecidos suelen crecer más rápido de lo que sus vasos sanguíneos pueden sostener, lo que crea zonas con poco oxígeno y escasez de nutrientes en el interior de la masa. Las células cancerosas que se encuentran en estas condiciones pueden recurrir a la autofagia como fuente de energía, de forma parecida a un excursionista varado que raciona una provisión de alimentos cada vez menor. La autofagia también se ha estudiado como una forma en que las células cancerosas afrontan el estrés impuesto por la quimioterapia y la radiación, lo que podría reducir la eficacia del tratamiento en algunos contextos.

Esta evidencia procede principalmente de cultivos celulares y estudios en animales, más que de resultados confirmados en pacientes con cáncer. Su importancia probablemente dependa del tipo de tumor, la etapa y el tratamiento. Esta dependencia del contexto es precisamente la razón por la que la autofagia se resiste a una clasificación sencilla como «buena» o «mala»: el mismo mecanismo que frena el cáncer temprano puede convertirse después en algo que un tumor aprovecha para sobrevivir.

¿Podría bloquear la autofagia ser un tratamiento contra el cáncer?

Si a veces los tumores dependen de la autofagia para sobrevivir, ¿podría detenerse este proceso para privarlos de recursos? Esta idea ha impulsado una línea de investigación experimental.

La hidroxicloroquina, un fármaco utilizado durante mucho tiempo para tratar la malaria y algunas enfermedades autoinmunitarias, bloquea la capacidad del lisosoma para descomponer material, atascando eficazmente el sistema de reciclaje a mitad del proceso. Se ha probado en ensayos clínicos de cáncer como inhibidor de la autofagia, a menudo junto con otros tratamientos. Hasta ahora, los resultados han sido variados, y la hidroxicloroquina sigue siendo experimental en oncología, en lugar de constituir un tratamiento estándar aprobado. Todavía se está determinando si bloquear la autofagia ayuda de forma fiable y en qué tipos de cáncer.

Una señal de que la autofagia se ha ralentizado dentro de una célula es la acumulación de una proteína llamada p62, que normalmente se elimina junto con el material que marca para su reciclaje. Cuando la autofagia se detiene, p62 se acumula, y cada vez hay más evidencia de que esta acumulación podría contribuir por sí misma al estrés celular; esta es otra razón por la que desactivar la autofagia no garantiza un beneficio.

Lo que sigue sin estar claro

La autofagia no funciona únicamente dentro de las células cancerosas. También ocurre en el microambiente tumoral circundante, la combinación de vasos sanguíneos, células inmunitarias y moléculas de señalización que interactúa con un tumor. La forma en que la autofagia dentro de las células inmunitarias influye en la capacidad del organismo para reconocer y atacar el cáncer es un área activa de investigación, pero la imagen en este ámbito todavía se está formando y no está definida.

Esta pregunta abierta se suma a otra más amplia: ¿en qué momento, en un cáncer determinado, la autofagia deja de proteger y empieza a ayudar al tumor? Los investigadores aún no tienen una respuesta precisa que se aplique a todos los tipos de cáncer.

La conclusión para los pacientes

La autofagia no es un villano ni un guardián en términos absolutos. Es un proceso flexible que se comporta de manera distinta según el momento, el tipo de célula y las condiciones circundantes. En los tejidos sanos, probablemente ayuda a evitar que el cáncer comience. En un tumor establecido, a veces puede convertirse en una herramienta de supervivencia.

Nada de esto se traduce actualmente en una intervención del estilo de vida que los pacientes puedan utilizar de forma fiable para manipular la autofagia como tratamiento contra el cáncer. No se ha demostrado que el ayuno, las dietas específicas y los suplementos que influyen en la autofagia en estudios de laboratorio controlen el cáncer en seres humanos, y los fármacos dirigidos contra la autofagia siguen limitados a los ensayos clínicos. Lo que sí ofrece la investigación es una imagen más clara de cómo las células gestionan el daño y la supervivencia, y de por qué ese mismo sistema puede terminar en cualquiera de los dos lados de la lucha contra el cáncer.