Biopsia líquida: cómo un análisis de sangre puede detectar el ADN del cáncer

Durante décadas, confirmar un cáncer implicaba cortar el tejido. Un cirujano o radiólogo extraía una pequeña muestra de una masa sospechosa y un patólogo la examinaba al microscopio. Esa biopsia de tejido sigue siendo hoy la base del diagnóstico del cáncer. Pero los tumores dejan otro rastro, uno que no requiere introducir una aguja cerca del tumor: fragmentos de su propio ADN que flotan en la sangre.

Una biopsia líquida es un análisis de sangre diseñado para encontrar ese rastro. En lugar de tomar muestras directamente del tumor, busca residuos moleculares que el tumor ya ha liberado a la circulación. Es una manera fundamentalmente distinta de plantear la misma pregunta que hace una biopsia de tejido y, en algunas situaciones, puede responder cosas que el tejido por sí solo no puede.

De dónde procede realmente el ADN tumoral en la sangre

Todas las personas, estén sanas o no, tienen pequeños fragmentos de ADN que circulan libremente por el torrente sanguíneo. Esto se denomina ADN libre de células y se libera constantemente cuando las células de todo el organismo mueren y se descomponen como parte del proceso normal de renovación. Los tumores hacen lo mismo, solo que sus células mueren de forma desordenada y con frecuencia, liberando sus propios fragmentos genéticos a la sangre junto con los de las demás células.

La parte de ese ADN libre de células que procede específicamente de las células tumorales se denomina ADN tumoral circulante, o ctDNA. Es una minoría del ADN presente en cualquier muestra de sangre —a veces, una minoría muy pequeña—, pero contiene algo que el ADN libre de células normal no tiene: las mutaciones que hacen cancerosas a las células del tumor. Encontrar e interpretar esas mutaciones constituye la base de todo el enfoque de la biopsia líquida. Un amplio estudio que examinó muestras de sangre de distintos tipos y estadios de cáncer confirmó que este ADN derivado del tumor puede detectarse en una proporción significativa de pacientes, aunque la cantidad presente varía mucho según el tipo, el tamaño y la ubicación del cáncer.

Qué pueden indicar a los médicos los fragmentos de ADN

Como el ctDNA contiene las propias mutaciones del tumor, su secuenciación puede revelar la composición genética de un cáncer sin tocar directamente el tumor. Esto es importante porque un solo tumor no siempre es genéticamente uniforme. Diferentes regiones del mismo tumor, o distintas metástasis repartidas por el organismo, pueden presentar mutaciones diferentes. Una biopsia de tejido solo muestra el punto del que se tomó la muestra, como intentar valorar todo un huerto a partir de una sola fruta. La sangre, en cambio, puede captar al mismo tiempo señales liberadas por múltiples focos tumorales, ofreciendo una visión más amplia, aunque menos precisa, de la genética del cáncer.

Observar cómo cambia un cáncer en tiempo real

Como una extracción de sangre es mucho menos invasiva que repetir una biopsia de tejido, el ctDNA puede analizarse una y otra vez durante el tratamiento. Esta posibilidad de repetir el análisis es lo que lo hace útil para seguir el comportamiento de un tumor, no solo su aspecto inicial. Un estudio temprano que siguió a lo largo del tiempo los niveles de ADN mutado en pacientes mostró que el aumento o la disminución del ctDNA se correspondía con la respuesta del propio tumor al tratamiento, en ocasiones con mayor sensibilidad que las pruebas de imagen.

Esta sensibilidad tiene una aplicación especialmente útil: detectar la resistencia antes de que sea visible. Los cánceres tratados con fármacos dirigidos suelen desarrollar nuevas mutaciones que les permiten evadir el tratamiento. Como el ctDNA refleja el estado genético actual del tumor, los análisis repetidos a veces pueden señalar la aparición de una mutación de resistencia semanas o meses antes de que una exploración muestre que el tumor vuelve a crecer. Esto no significa que la biopsia líquida siempre detecte pronto la resistencia ni que pueda sustituir a las pruebas de imagen, pero la lógica subyacente —que la sangre puede registrar cambios moleculares antes de que se conviertan en cambios anatómicos— cuenta con un respaldo sólido.

Detectar lo que queda después de la cirugía

La cirugía puede extirpar por completo un tumor visible y, aun así, dejar un pequeño número de células cancerosas demasiado pequeñas para que cualquier exploración pueda detectarlas. Esta enfermedad residual se denomina enfermedad mínima residual y, durante años, no hubo una buena forma de saber quién la tenía y quién no. El análisis de ctDNA después de la cirugía ofrece una respuesta: si el ADN tumoral sigue siendo detectable en la sangre una vez eliminado el tumor visible, esto sugiere que quedan células cancerosas en algún lugar del organismo.

Esto se estudió detenidamente en pacientes con cáncer de colon en estadio II, un grupo en el que los médicos han tenido dificultades durante mucho tiempo para decidir quién necesita realmente quimioterapia después de la cirugía, ya que la mayoría de estos pacientes ya se han curado solo con la operación. Los investigadores dirigidos por Jeanne Tie descubrieron que los pacientes cuya sangre seguía mostrando ctDNA detectable después de la cirugía tenían muchas más probabilidades de que el cáncer reapareciera que aquellos cuyo ctDNA había desaparecido. Este hallazgo convirtió un análisis de sangre en algo parecido a una bola de cristal para estimar el riesgo de recurrencia, al menos en este contexto específico, y es una de las demostraciones más claras de cómo la biopsia líquida puede transformar una decisión terapéutica que antes dependía sobre todo de suposiciones.

Detectar el cáncer antes de que aparezca cualquier síntoma

El uso más ambicioso de esta tecnología es también el menos establecido: examinar a personas aparentemente sanas para detectar un cáncer que aún no saben que tienen. Las llamadas pruebas de detección temprana de múltiples cánceres intentan hacerlo analizando una sola muestra de sangre en busca de señales —a menudo patrones de metilación del ADN, una marca química en el ADN que tiende a ser diferente en las células cancerosas— que podrían indicar la presencia de varios tipos de cáncer a la vez, junto con una estimación aproximada de la parte del cuerpo donde podría encontrarse el cáncer.

Los primeros estudios de validación de estas pruebas, incluidos esfuerzos a gran escala que analizaron firmas sanguíneas de múltiples analitos y firmas basadas en la metilación, han demostrado que en ocasiones pueden detectarse señales asociadas al cáncer e incluso localizarse en el órgano correcto. Sin embargo, las tasas de detección varían enormemente según el tipo y el estadio del cáncer, y estas pruebas todavía no están validadas como sustitutos de herramientas de cribado consolidadas, como la mamografía o la colonoscopia, en la población general. Siguen siendo de carácter experimental, lo que representa una situación significativamente distinta de estar aprobadas para el uso rutinario.

Otras señales que circulan en la sangre

Los fragmentos de ADN no son el único material relacionado con el cáncer que circula por la sangre. En ocasiones, células cancerosas enteras se desprenden de un tumor y viajan por el torrente sanguíneo como células tumorales circulantes, y las células de todo el organismo, sean cancerosas o no, liberan pequeñas partículas rodeadas de membrana llamadas vesículas extracelulares, o exosomas, que transportan una carga molecular como ARN y proteínas. Ambos son campos de interés activo para la detección del cáncer basada en la sangre y reflejan la idea más amplia de que un tumor deja muchos tipos de indicios, no solo ADN.

Lo que la biopsia líquida todavía no puede hacer

A pesar de todas sus posibilidades, la biopsia líquida tiene limitaciones reales. Un resultado negativo no descarta el cáncer, ya que no todos los tumores liberan suficiente ctDNA para ser detectados, especialmente los tumores pequeños o en fases tempranas. Un resultado positivo tampoco constituye por sí solo un diagnóstico; necesita confirmarse mediante pruebas de imagen o una muestra de tejido antes de tomar cualquier decisión terapéutica. El equilibrio entre detectar casos verdaderos —la sensibilidad— y evitar falsas alarmas —la especificidad— es fundamental para determinar la utilidad real de una prueba, y ese equilibrio varía según el tipo de cáncer y el diseño de la prueba.

La biopsia de tejido sigue siendo el método estándar para diagnosticar la mayoría de los cánceres. En este momento, la biopsia líquida se entiende mejor como una herramienta complementaria que ya está cambiando la forma de vigilar algunos cánceres y de tomar decisiones terapéuticas después de la cirugía, mientras que su papel en el cribado de la población general todavía se está definiendo mediante investigaciones en curso.