Por qué la quimioterapia deja de funcionar: cómo las células cancerosas desarrollan resistencia al tratamiento

Cuando la quimioterapia deja de funcionar después de meses o años de éxito, puede parecer que el cáncer ha cambiado repentinamente las reglas. Algo parecido realmente está ocurriendo a nivel celular, pero rara vez sucede de una sola vez. Actualmente, la resistencia a la quimioterapia se entiende como un proceso dinámico que se desarrolla gradualmente, a medida que la población celular de un tumor cambia y se adapta bajo la presión que ejerce el tratamiento. No es un rasgo único y fijo que un tumor tenga o no tenga. Es el resultado de varias estrategias biológicas que pueden actuar por separado o en combinación, y que pueden cambiar a lo largo del tratamiento.

No es un solo tumor, sino muchas líneas celulares en competencia

Incluso antes de que comience el tratamiento, un tumor rara vez está compuesto por células idénticas. A medida que los tumores crecen, se acumulan diferencias genéticas y funcionales, lo que produce una mezcla de linajes celulares, algunos más vulnerables a un fármaco determinado que otros. Los investigadores llaman a esto heterogeneidad intratumoral. Cuando se introduce la quimioterapia, las células sensibles al fármaco mueren, pero cualquier pequeño grupo de células que, por casualidad, tolere mejor el fármaco puede sobrevivir y multiplicarse en el espacio que dejan las células destruidas.

Esta idea tiene raíces profundas. En 1976, el patólogo Peter Nowell propuso que los tumores evolucionan de forma parecida a las especies, mediante variación y selección, un concepto que ahora se conoce como evolución clonal. Desde esta perspectiva, la quimioterapia actúa como una presión selectiva. No crea tanto células resistentes como revela y favorece a las que ya estaban allí o que aparecen a medida que los linajes celulares del tumor divergen con el tiempo. Un tumor que reaparece a menudo no es exactamente el mismo cáncer que disminuyó en una exploración anterior. Es una población descendiente, remodelada por las células que lograron sobrevivir.

Expulsar el fármaco antes de que pueda actuar

Algunas células cancerosas desarrollan resistencia no porque toleren el fármaco una vez dentro, sino porque impiden que se acumule. Lo hacen mediante proteínas de su membrana externa que funcionan como pequeñas bombas y expulsan continuamente las moléculas del fármaco fuera de la célula. El ejemplo más estudiado es una bomba llamada glucoproteína P. Las células que producen grandes cantidades de ella pueden exportar simultáneamente varios fármacos quimioterápicos no relacionados entre sí, por lo que este patrón suele describirse como resistencia a múltiples fármacos.

Aumentar la cantidad de esta bomba no requiere ningún cambio en la diana del fármaco dentro de la célula. Simplemente modifica cuánto fármaco llega realmente a esa diana. Imagine un cubo con un agujero en el fondo: por mucha agua que vierta, el nivel en su interior nunca sube lo suficiente como para importar, porque el agua se escurre casi tan rápido como entra.

Rechazar la señal para morir

La mayoría de los fármacos quimioterápicos no mata directamente a las células cancerosas, como lo haría un veneno. En cambio, dañan las células lo suficiente como para que estas activen su propia secuencia de autodestrucción, un proceso llamado apoptosis. La resistencia puede desarrollarse cuando esta maquinaria de autodestrucción queda desactivada.

Un gen llamado TP53 normalmente detecta los daños graves y ayuda a poner en marcha esta secuencia. Cuando TP53 pierde su función, las células pueden acumular daños sin activar nunca su propia muerte. Por separado, las células dependen de un equilibrio entre proteínas que promueven la muerte y proteínas que la bloquean; cuando ese equilibrio se inclina hacia la supervivencia, las células que de otro modo morirían después de la quimioterapia pueden persistir a pesar de sufrir daños internos considerables. Cualquiera de estos cambios permite que una célula absorba el daño sin poner fin a su propia vida, como pretendía el fármaco.

Cuando la reparación del ADN funciona demasiado bien, o no funciona en absoluto

Muchos fármacos quimioterápicos actúan dañando directamente el ADN. Sin embargo, las células tienen sistemas de reparación cuya función habitual es reparar el ADN roto y mantenerlo funcional. En algunos tumores, estas vías de reparación se vuelven inusualmente eficientes y revierten el daño causado por la quimioterapia casi tan rápido como el fármaco puede provocarlo.

Curiosamente, el defecto opuesto también puede ser importante, pero en la dirección contraria. Algunos cánceres, incluidos los relacionados con cambios hereditarios en los genes BRCA, tienen en realidad una menor capacidad de reparación, lo que tiende a hacerlos más vulnerables a ciertos fármacos basados en el daño, en lugar de menos vulnerables. La misma maquinaria de reparación puede determinar la sensibilidad en cualquiera de las dos direcciones, dependiendo de qué parte esté afectada y de qué fármaco se utilice. Un mecanismo que protege a un tumor frente a un fármaco puede ser exactamente lo que hace que otro tumor sea más vulnerable.

Sobrevivir sin cambiar: células persistentes y células madre cancerosas

No todas las células resistentes adquieren esa condición debido a una mutación. La investigación ha descrito una subpoblación de células cancerosas que puede entrar en un estado temporal y reversible de latencia después de la exposición al fármaco; en esencia, hace una pausa en lugar de dividirse mientras el tratamiento pasa sobre ellas, sin adquirir nuevos cambios en el ADN. El trabajo dirigido por Sreenath Sharma y sus colaboradores mostró que estas células persistentes tolerantes a los fármacos sobreviven mediante cambios en los genes que se activan o desactivan, no mediante cambios en el propio código genético, y que, en principio, pueden recuperar la sensibilidad normal al fármaco una vez que este se retira. Esto ofrece una explicación de por qué un tumor puede reducirse casi por completo durante el tratamiento y después volver a crecer a partir de un pequeño reservorio de células supervivientes latentes.

Una idea relacionada, aunque más debatida, se refiere a las células madre cancerosas: una subpoblación propuesta dentro de algunos tumores con una capacidad diferenciada para autorrenovarse y regenerar el tumor completo. Se ha propuesto que estas células tienen una resistencia intrínseca a la quimioterapia, lo que contribuye a que el tumor vuelva a crecer incluso después de que el tratamiento parezca haber funcionado. Algunas células cancerosas también pueden volverse más flexibles y migratorias mediante un cambio en su identidad, un cambio que se ha relacionado tanto con una mayor invasividad como con una mayor resistencia a los fármacos, aunque el grado en que esto impulsa directamente los resultados en los pacientes sigue siendo una cuestión abierta.

El entorno alrededor del tumor también importa

No todos los mecanismos de resistencia se encuentran dentro de la propia célula cancerosa. El tejido que rodea un tumor —sus vasos sanguíneos, tejido conjuntivo y células inmunitarias— puede determinar cuánto fármaco llega realmente a las células cancerosas y cómo se comportan estas cuando lo reciben. El tejido circundante denso puede limitar físicamente la penetración del fármaco, mientras que las señales de las células vecinas pueden impulsar a las células cancerosas hacia un comportamiento más resistente, independientemente de cualquier mutación dentro de las propias células cancerosas. Dos tumores biológicamente similares, situados en contextos tisulares diferentes, podrían responder de forma muy distinta al mismo fármaco administrado en la misma dosis.

Por qué la resistencia rara vez tiene una sola causa

En conjunto, estos mecanismos describen no un único truco biológico, sino todo un conjunto de capacidades superpuestas disponibles para los tumores, una imagen que encaja en el marco más amplio que describe los rasgos compartidos que los cánceres tienden a adquirir a medida que progresan. Esto ayuda a explicar por qué algunos cánceres dejan de responder a la quimioterapia en cuestión de semanas, mientras que otros responden durante años antes de que aparezca la resistencia. La combinación subyacente de mecanismos activos, y la rapidez con la que la población celular de un tumor puede orientarse hacia su uso, varía según el tipo de cáncer, el fármaco y cada paciente.

Nada de esto significa que la resistencia sea inevitable ni que se desarrolle de forma idéntica en todos los casos. Pero sí significa que la resistencia rara vez es una única mutación que activa un interruptor. Se comporta más como un ecosistema que se ajusta a una nueva presión y recurre a cualquier estrategia disponible que permita a una célula superar las próximas semanas. Determinar qué estrategia o combinación de estrategias está activa en un tumor concreto sigue siendo uno de los principales desafíos que los investigadores intentan resolver.