Cómo los tumores crean su propio suministro de sangre para seguir creciendo

Un tumor sólido compuesto por apenas unos miles de células puede sobrevivir sin demasiados problemas por sí solo. Pero cuando crece más allá de unos pocos milímetros de diámetro, algo cambia. Las células enterradas en lo profundo ya no reciben suficiente oxígeno ni nutrientes, y no tienen forma de eliminar sus propios desechos. Sin un suministro de sangre renovado, el crecimiento simplemente se detiene en ese punto, un límite descrito por primera vez por el cirujano e investigador Judah Folkman, quien sostuvo que los tumores no podían seguir expandiéndose sin atraer sus propios vasos sanguíneos.

Aquella observación inicial se convirtió en la base de una de las ideas más trascendentales de la biología del cáncer: los tumores no solo crecen, sino que construyen activamente la infraestructura que les permite seguir creciendo. Este proceso se denomina angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos ya existentes. Para un tumor, no es un efecto secundario del crecimiento. Se parece más a un requisito.

El interruptor que convierte un tumor latente en uno activo

Muchos tumores tempranos permanecen tranquilos durante un tiempo, en un estado que los investigadores describen como latente y con una vascularización deficiente. Las células se dividen, pero el crecimiento es lento y autolimitado, aproximadamente equilibrado por la muerte de células debido al estrés causado por la falta de oxígeno. En algún momento, muchos tumores cambian por completo a otro modo: los nuevos vasos sanguíneos llegan en gran cantidad y el crecimiento se acelera bruscamente.

Esta transición se conoce como el interruptor angiogénico. Marca el momento en que un tumor deja de estar frenado por su propio suministro de sangre y comienza a construir activamente más vasos. El interruptor no se activa siguiendo un calendario fijo. Depende de un equilibrio cambiante entre las señales que favorecen el crecimiento vascular y las señales que lo suprimen; este equilibrio puede inclinarse en distintos momentos según el tumor.

Cómo un tumor privado de oxígeno pide nuevos vasos sanguíneos

El desencadenante de ese cambio suele ser sencillo: la falta de oxígeno. A medida que un tumor crece más allá de su suministro de sangre existente, el tejido de su núcleo se vuelve hipóxico, es decir, queda privado de oxígeno. Las células perciben esta situación y responden activando una proteína llamada HIF-1α, que funciona como un sistema de alarma ante los niveles bajos de oxígeno. Una vez activada, HIF-1α activa un conjunto de genes que ayudan al tumor a adaptarse, incluido el gen de una proteína de señalización llamada VEGF, sigla en inglés de factor de crecimiento endotelial vascular.

VEGF actúa llegando hasta las células endoteliales —la fina capa de células que recubre el interior de cada vaso sanguíneo— e indicándoles que se dividan, migren y se organicen para formar nuevas ramificaciones vasculares. Pensemos en un vecindario que sigue expandiéndose hasta que su red vial original ya no puede abastecerlo: VEGF es, en esencia, la solicitud del tumor de construir más carreteras. Esta cadena de hipoxia a HIF-1α y luego a VEGF es uno de los factores impulsores mejor caracterizados de la angiogénesis tumoral, aunque actúa junto con otras señales que también pueden activar el interruptor.

Por qué la angiogénesis se considera una característica distintiva del cáncer

Dado que prácticamente todos los tumores sólidos necesitan adquirir esta capacidad con el tiempo, la angiogénesis se considera una de las características facilitadoras definitorias del cáncer, junto con aspectos como la división descontrolada y la capacidad de invadir el tejido cercano. Este marco es importante porque modifica la forma de entender el proceso. La angiogénesis no es una peculiaridad de unos pocos cánceres agresivos. Es una capacidad que la mayoría de los tumores sólidos deben adquirir en algún momento si quieren crecer más allá de un tamaño muy limitado, por lo que se ha considerado un objetivo terapéutico y no solo una curiosidad biológica.

Vasos sanguíneos construidos con prisa

Los vasos que un tumor construye de esta manera no tienen el mismo aspecto ni se comportan como los vasos sanguíneos normales. La vasculatura normal está organizada y sigue una jerarquía de vasos grandes y pequeños, con paredes uniformes y compactas. En cambio, los vasos tumorales tienden a ser permeables, retorcidos y estar mal organizados; se ramifican de forma irregular y a menudo terminan en puntos muertos. Las investigaciones que describieron este fenómeno, asociadas en parte con el trabajo de Rakesh Jain, demostraron que esta desorganización no es un detalle menor. Significa que el flujo sanguíneo dentro de un tumor es desigual, que el suministro de oxígeno sigue siendo irregular incluso después de formarse nuevos vasos y que los fármacos transportados por la sangre pueden tener dificultades para llegar de manera uniforme a todas las partes del tumor.

Esto ha dado lugar a una idea llamada normalización vascular, según la cual ciertos tratamientos, en algunos casos y durante periodos limitados, pueden impulsar los vasos tumorales hacia una estructura más normal en lugar de simplemente destruirlos. Las implicaciones prácticas de esta idea todavía se están estudiando, pero replantea el flujo sanguíneo anormal como algo que podría corregirse, y no únicamente bloquearse.

Convertir una observación biológica en un tratamiento

El descubrimiento de que VEGF impulsa el crecimiento de los vasos sanguíneos tumorales condujo directamente al desarrollo de fármacos diseñados para bloquearlo. Bevacizumab, un anticuerpo que neutraliza VEGF antes de que pueda llegar a las células endoteliales, se evaluó en un ensayo histórico sobre cáncer colorrectal metastásico, en el que añadirlo a la quimioterapia estándar mejoró los resultados de los pacientes en comparación con la quimioterapia sola. Ese resultado ayudó a establecer la terapia antiangiogénica como una estrategia terapéutica real y no solo como un concepto de laboratorio, y los fármacos que bloquean VEGF se utilizan actualmente en varios tipos de cáncer.

Conviene precisar qué significa esto. Estos fármacos actúan privando al tumor de los nuevos vasos que necesita, no atacando directamente a las células cancerosas. No son eficaces para todos los cánceres y, por lo general, se utilizan junto con otros tratamientos, no en sustitución de estos.

Por qué el efecto suele desaparecer

Los fármacos antiangiogénicos no siempre siguen funcionando indefinidamente. Los tumores pueden volverse resistentes a través de varias vías distintas: algunos comienzan a producir otras señales que estimulan los vasos sanguíneos sin depender de VEGF; otros mejoran su capacidad de sobrevivir con el oxígeno que ya tienen; y algunos reclutan vasos sanguíneos mediante mecanismos alternativos. Debido a que existen múltiples vías hacia la resistencia, bloquear una sola señal rara vez detiene el proceso de manera definitiva.

Esta multiplicidad explica en parte por qué la terapia antiangiogénica, a pesar de su elegancia conceptual, no se ha convertido por sí sola en una cura. Sigue siendo una herramienta entre varias, más útil cuando se comprenden sus límites en lugar de exagerar sus posibilidades. Aún es una cuestión abierta en este campo si las estrategias futuras podrán cerrar simultáneamente suficientes de estas vías de escape para lograr que el efecto sea más duradero.