Cómo se propaga el cáncer: la biología detrás de la metástasis

La mayoría de las personas que mueren de cáncer no mueren por el tumor original en sí. Mueren por lo que ese tumor envía a otras partes del cuerpo. Esta propagación, llamada metástasis, explica por qué la estadificación del cáncer es tan importante y por qué un tumor localizado y temprano se comporta de manera tan diferente de uno que ya ha llegado al hígado, los pulmones o los huesos. Actualmente, la metástasis se considera una de las características definitorias que distinguen a una célula cancerosa de una célula normal, junto con rasgos como el crecimiento descontrolado. Pasar de un tumor a un segundo tumor distante no es un acontecimiento único. Es una larga cadena de pasos independientes, y una célula tiene que superar con éxito cada uno de ellos.

Por qué la propagación define la peligrosidad del cáncer

El crecimiento descontrolado explica por qué se forma un tumor en primer lugar. No explica por qué un cáncer se vuelve potencialmente mortal. Esta diferencia suele depender de si las células han abandonado el sitio original y se han establecido en otro lugar. La invasión y la capacidad de propagarse se consideran requisitos definitorios para que el cáncer avance más allá de una enfermedad localizada. La secuencia completa va desde la invasión local, pasando por la entrada en un vaso sanguíneo o linfático y la supervivencia durante ese trayecto hostil, hasta la salida hacia un tejido nuevo y, finalmente, el crecimiento allí hasta formar un tumor detectable. Si se omite cualquiera de estos pasos, la enfermedad permanece localizada.

Separarse del tumor original

Las células de un tejido normal están ancladas y unidas estrechamente a sus vecinas mediante proteínas de adhesión que mantienen organizado el tejido. Una de las más importantes es la E-cadherina, una proteína que funciona como un pegamento molecular entre las células epiteliales, el tipo de células que recubre órganos como la mama, el pulmón o el colon. Muchos cánceres epiteliales pierden este pegamento a medida que se vuelven más invasivos. Esta pérdida está estrechamente relacionada con un programa celular más amplio llamado transición epitelial-mesenquimal, o EMT. Durante la EMT, una célula cancerosa cambia su identidad estable y estructurada por otra más flexible y móvil, algo parecido a una tienda fija que de repente adquiere la capacidad de recoger sus cosas y trasladarse. Las células que experimentan este cambio se vuelven más capaces de atravesar el tejido circundante y entrar en los vasos cercanos. La EMT se considera uno de los pasos más tempranos y trascendentales del proceso de propagación, aunque el grado en que cada célula la experimenta y la posibilidad de revertirla probablemente varían.

Por qué los nuevos vasos sanguíneos hacen posible el escape

Los tumores alcanzan pronto un límite físico: las células que están a más de una fracción de milímetro de un vaso sanguíneo no pueden obtener suficiente oxígeno y nutrientes para seguir creciendo. Superar ese límite requiere angiogénesis, es decir, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos hacia el tumor, un proceso cuya importancia fue expuesta por primera vez en los trabajos fundamentales de Judah Folkman a comienzos de la década de 1970. La angiogénesis resuelve el problema del crecimiento, pero crea otro. También construye la vía que las células cancerosas necesitan para salir. Los vasos nuevos de un tumor, a menudo desorganizados, ofrecen a las células una entrada al torrente sanguíneo desde un tejido que, de otro modo, las mantendría contenidas. El crecimiento y la propagación dependen, en realidad, del mismo proceso subyacente, en lugar de ser dos problemas separados.

Las bajas probabilidades del trayecto

Una vez que las células cancerosas entran en el torrente sanguíneo, se convierten en células tumorales circulantes y su situación se vuelve rápidamente precaria. El flujo sanguíneo, la actividad inmunitaria y el estrés físico de estar desprendidas dentro de un vaso matan a la inmensa mayoría de ellas. La metástasis se ha descrito como un proceso sorprendentemente ineficiente precisamente por esta razón: solo una fracción diminuta de las células tumorales circulantes que abandonan un tumor sobrevive el tiempo suficiente para salir de un vaso, y mucho menos para crecer hasta convertirse en un nuevo tumor. Una célula que sobrevive aún tiene que salir hacia un tejido nuevo y dividirse repetidamente en un entorno completamente distinto de aquel del que procedía. La mayoría también fracasa en esta etapa final, algo parecido a una semilla que cae en un bosque, donde solo unas pocas aterrizan en un lugar con las condiciones adecuadas para germinar.

No en cualquier lugar: por qué algunos órganos son objetivos preferentes

Los cánceres no se propagan al azar. Ciertos cánceres muestran una marcada tendencia a aparecer posteriormente en determinados órganos, con una frecuencia muy superior a la que predeciría el flujo sanguíneo por sí solo. Este patrón no es nuevo, en cierto sentido. Fue documentado por primera vez en 1889 por el cirujano Stephen Paget, quien estudió los registros de autopsias de mujeres con cáncer de mama y observó que los tumores secundarios se agrupaban en órganos específicos. Propuso lo que todavía se denomina la idea de la «semilla y el suelo»: una célula cancerosa circulante, la semilla, solo puede crecer donde el tejido local, el suelo, resulta ser favorable. Más de un siglo de investigaciones posteriores, incluidos trabajos que revisaron formalmente la idea a comienzos de la década de 2000, ha reforzado esta visión básica y ha añadido detalles sobre qué hace que un tejido sea hospitalario o no. Esta preferencia por determinados órganos es una de las razones por las que a veces puede anticiparse el patrón probable de propagación de un cáncer antes de que ocurra.

Preparar el terreno antes de que lleguen las células cancerosas

Investigaciones más recientes han llevado más lejos la idea de la semilla y el suelo, al sugerir que el suelo no simplemente se encuentra, sino que puede prepararse parcialmente con antelación. Las señales liberadas por un tumor primario parecen poder viajar a órganos distantes y modificar allí el tejido, incluso antes de que llegue ninguna célula cancerosa en algunos experimentos, creando lo que los investigadores llaman un nicho premetastásico. Un mecanismo propuesto implica células procedentes de la médula ósea reclutadas hacia un futuro sitio metastásico, aparentemente preparadas por las señales distantes del tumor para hacer que ese sitio sea más receptivo. Otro implica diminutos paquetes portadores de señales, liberados por las células tumorales, que viajan hacia tejidos distantes y que, en algunos modelos experimentales, parecen poder redirigir el lugar al que posteriormente se propaga el cáncer. Ambas ideas proceden principalmente de estudios preclínicos y mecanísticos, por lo que deben entenderse como un área de investigación activa y en evolución, más que como un hecho clínico establecido.

Establecerse y, a veces, esperar durante años

Una célula tumoral circulante que sobrevive al trayecto y sale hacia un tejido nuevo todavía no ha terminado de adaptarse. Muchas parecen revertir el programa de movilidad que las llevó hasta allí y recuperar la adherencia y la estructura de una célula epitelial establecida. Esta reversión puede ayudar a que una célula móvil y aislada se comporte más como las células que normalmente forman los órganos. Es una evidencia adicional de que el estado móvil que adoptan las células cancerosas al principio de la propagación no es un interruptor de un solo sentido; las células parecen poder entrar en ese estado y salir de él dependiendo de lo que requiera cada etapa del trayecto, aunque el proceso observado en los pacientes probablemente sea más variado de lo que puede reflejar cualquier modelo simplificado.

No todas las células que llegan a un órgano nuevo crecen de inmediato. Algunas entran en un estado latente: están vivas, pero no se dividen, a veces durante años. Esta latencia tumoral ayuda a explicar una de las características más inquietantes de la metástasis: el cáncer que reaparece mucho después de que el tratamiento pareciera haber tenido éxito, en ocasiones una década o más tarde. Todavía se comprende solo parcialmente qué mantiene inactiva a una célula latente y qué desencadena finalmente su crecimiento. Los investigadores están estudiando activamente las señales implicadas, pero el momento y los desencadenantes todavía no pueden predecirse en ningún paciente concreto.

Una imagen incompleta, pero de consecuencias reales

En conjunto, la metástasis se parece menos a un acontecimiento único y más a una carrera de obstáculos. Una célula cancerosa tiene que desprenderse, sobrevivir, llegar a un lugar favorable y, a veces, esperar en silencio antes de convertirse en un segundo tumor que pueda detectarse mediante una prueba de imagen. Cada etapa descrita aquí —invasión, circulación, selección de órganos, preparación del nicho y latencia— es un punto en el que el proceso suele fracasar, precisamente por lo que la metástasis es poco frecuente en relación con la cantidad de células que desprende un tumor. Esta es también la razón por la que estas etapas se estudian por separado: lo que permite a una célula escapar de un tumor no es necesariamente lo que le permite sobrevivir en otro lugar ni lo que finalmente la despierta. Gran parte de esto sigue siendo un área de investigación activa, especialmente las señales más tempranas que preparan los órganos distantes y la biología de la latencia, y todavía no se pueden establecer conclusiones firmes sobre el momento o los desencadenantes en pacientes reales.