Por qué los hombres tienen cáncer con más frecuencia que las mujeres: qué muestra la investigación

En casi todos los países con registros de cáncer fiables, a los hombres se les diagnostica cáncer con más frecuencia que a las mujeres. Esto no se refiere únicamente a los cánceres relacionados con los órganos reproductivos, que obviamente difieren según el sexo. Incluso después de excluirlos del recuento, los hombres siguen presentando una tasa general más alta de nuevos diagnósticos de cáncer, una medida que los investigadores denominan tasa de incidencia. Esta diferencia se ha documentado durante décadas, pero solo en los últimos quince años aproximadamente la ciencia ha empezado a explicar por qué existe.

¿Qué tan grande es la diferencia y dónde se observa más?

El tamaño de la diferencia entre hombres y mujeres no es el mismo para todos los tipos de cáncer. En algunos tipos apenas se nota. En otros, a los hombres se les diagnostica cáncer varias veces más que a las mujeres. Los análisis a gran escala de datos de registros de cáncer han encontrado que el cáncer de vejiga, el cáncer de esófago y el cáncer de hígado se encuentran entre los cánceres con mayor diferencia entre sexos: afectan mucho más a los hombres que a las mujeres incluso cuando se tienen en cuenta los factores de riesgo conocidos. Otros cánceres, incluidos muchos de los tipos más frecuentes, muestran un exceso masculino menor, pero constante.

Esta desigualdad es, por sí misma, una pista. Si la explicación fuera algo sencillo y uniforme, como que los hombres simplemente son más grandes o viven más tiempo en promedio, la diferencia sería aproximadamente similar entre los distintos tipos de cáncer. En cambio, varía ampliamente, lo que apunta a múltiples mecanismos específicos de cada cáncer en lugar de una causa universal.

El estilo de vida y las exposiciones explican una parte, pero no toda

Una parte de la explicación es sencilla. Históricamente, los hombres han fumado más, han consumido más alcohol y han trabajado en empleos con mayor exposición a carcinógenos industriales que las mujeres; los tres factores son causas reconocidas del riesgo de cáncer. Un análisis detallado de 2022 que calculó cuánto de la diferencia entre sexos podían explicar estos factores concluyó que explican una parte importante de la disparidad en algunos cánceres, especialmente en aquellos estrechamente relacionados con el tabaco y el alcohol.

Pero el mismo análisis encontró que los factores de riesgo conductuales y ambientales conocidos dejan sin explicar gran parte de la diferencia, especialmente en cánceres como el de hígado y el de vejiga. En otras palabras, incluso no sería esperable que un hombre y una mujer con historiales idénticos de tabaquismo, hábitos de consumo de alcohol y exposiciones laborales tuvieran exactamente el mismo riesgo de cáncer. Hay algo más allá de la conducta que contribuye a esta diferencia, y ese algo parece estar arraigado en la biología básica: los cromosomas, las hormonas y los sistemas inmunitarios que difieren entre hombres y mujeres desde el nacimiento.

Una ventaja oculta presente en el cromosoma X

Una pista se encuentra en una particularidad básica de la genética femenina. Las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen uno X y uno Y. Al principio del desarrollo, uno de los dos cromosomas X de la mujer queda mayormente desactivado en cada célula, en un proceso llamado inactivación del X, para evitar que las mujeres terminen con el doble de la dosis normal de genes ligados al X. Pero la desactivación es incompleta. Varios genes logran permanecer activos en ambas copias, escapando eficazmente de la inactivación.

Esto es importante porque varios genes supresores de tumores, es decir, los genes que normalmente actúan como frenos del crecimiento celular anormal, se encuentran en el cromosoma X. Las investigaciones que han identificado estos genes que escapan a la inactivación han descubierto que las mujeres pueden tener una copia de respaldo funcional de ciertos supresores tumorales que los hombres simplemente no tienen, ya que los hombres solo tienen un cromosoma X. Es como tener una llave de repuesto para una cerradura: si una copia del gen se daña o se silencia, la segunda copia a veces puede seguir cumpliendo su función. Los hombres, al tener un solo cromosoma X, no cuentan con ese respaldo.

Qué ocurre cuando los hombres pierden parte del cromosoma Y

El cromosoma Y tiene su propia historia, y es una historia que se desarrolla con la edad. A medida que los hombres envejecen, se produce un cambio sorprendentemente común en algunas de sus células sanguíneas: una parte de las células pierde por completo el cromosoma Y. Esto se conoce como pérdida en mosaico del cromosoma Y, o mLOY, porque solo una fracción de las células, no todas, se ve afectada.

El trabajo dirigido por el grupo del genetista Jan Dumanski mostró por primera vez que los hombres con niveles más altos de pérdida del cromosoma Y en la sangre tenían una supervivencia más corta y un riesgo notablemente mayor de recibir un diagnóstico de cáncer, en varios tipos de cáncer, en comparación con los hombres cuyas células sanguíneas conservaban el cromosoma Y. Un estudio relacionado de la misma red de investigación encontró que el tabaquismo, uno de los pocos factores modificables relacionados con este fenómeno, estaba asociado a su vez con tasas más altas de pérdida del cromosoma Y. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la mLOY puede ser un marcador biológico del envejecimiento acelerado de las células sanguíneas, algo que resulta exclusivo de los hombres simplemente porque las mujeres no tienen un cromosoma Y que puedan perder.

Hormonas, inflamación y sistema inmunitario

Las hormonas sexuales también dejan huellas en el riesgo de cáncer fuera de los órganos reproductivos. En estudios de laboratorio sobre el cáncer de hígado, se descubrió que las hormonas sexuales masculinas promovían la producción de una molécula de señalización inflamatoria llamada IL-6 mediante una vía relacionada con la señalización del receptor de andrógenos, el sistema de comunicación celular que activan las hormonas masculinas como la testosterona. Las investigaciones del laboratorio de Michael Karin demostraron que esta inflamación impulsada por las hormonas ayudaba a explicar por qué el cáncer de hígado se desarrollaba con mayor frecuencia y de forma más agresiva en ratones machos que en ratones hembras. En cambio, el estrógeno parecía atenuar esta misma vía inflamatoria, lo que ofrece un mecanismo plausible para explicar por qué el cáncer de hígado humano también muestra un marcado predominio masculino.

El propio sistema inmunitario funciona de manera diferente según el sexo, y estas diferencias podrían ampliar la protección más allá del hígado. En general, las mujeres desarrollan respuestas inmunitarias innatas y adaptativas más fuertes que los hombres, un patrón que se cree que tiene parte de su origen en la dosis adicional de ciertos genes inmunitarios ligados al X que escapan a la inactivación. Dado que la vigilancia inmunitaria —la patrulla habitual del organismo para detectar células anormales o cancerosas— depende en gran medida de estas mismas vías inmunitarias, un sistema inmunitario más vigilante podría ayudar a explicar en parte por qué a las mujeres se les diagnostican menos cánceres no relacionados con los órganos reproductivos en general.

¿También influye el sexo en la respuesta al tratamiento?

Estas diferencias biológicas no necesariamente dejan de importar una vez que se diagnostica el cáncer. Una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos de inmunoterapia encontraron que el beneficio de estos tratamientos difería en cierta medida entre hombres y mujeres, aunque el patrón no era constante en todos los tipos de cáncer ni en todos los fármacos estudiados. Esto no significa que un sexo responda mal a la inmunoterapia. Significa que, en promedio entre los estudios revisados, el tamaño del beneficio no era idéntico entre ambos grupos. Los investigadores todavía están tratando de determinar qué factores biológicos, incluidas las diferencias inmunitarias descritas anteriormente, podrían explicarlo.

Un patrón con muchos factores contribuyentes

Las revisiones más amplias de la biología del cáncer describen diferencias entre sexos que van más allá de las hormonas y los cromosomas, y que afectan a la señalización celular básica y a las vías metabólicas que funcionan de manera diferente en las células masculinas y femeninas desde las primeras etapas del desarrollo. Esto encaja con un patrón más amplio observado en las enfermedades humanas: la propia arquitectura genética —la estructura subyacente de la relación entre los genes y el riesgo de enfermedad— suele diferir según el sexo de formas que reflejan profundas diferencias evolutivas y genómicas entre hombres y mujeres, no solo la exposición a hormonas durante la edad adulta.

Nada de esto significa que un hombre concreto tenga garantizado desarrollar cáncer, ni que una mujer concreta esté protegida frente a él. Se trata de patrones poblacionales, no de predicciones individuales, y existen muchas excepciones, incluidos los hombres que desarrollan cáncer de mama y las mujeres que desarrollan cánceres más típicamente asociados con los hombres. Lo que sí muestran las pruebas es que la diferencia de cáncer entre hombres y mujeres no es un único rompecabezas con una sola respuesta. Es una cuestión con varias capas, formada por la genética presente desde la concepción, la señalización hormonal a lo largo de la vida, la función inmunitaria y la influencia independiente de la conducta y el entorno; los investigadores todavía están tratando de determinar exactamente cómo se entrelazan estos factores en cada tipo de cáncer.