Cáncer de hígado: por qué la enfermedad hepática crónica prepara el terreno para los tumores

El cáncer de hígado es, en realidad, dos enfermedades diferentes que comparten un órgano. La mayoría de los casos corresponden al carcinoma hepatocelular, o HCC, que comienza en las principales células funcionales del hígado, responsables de filtrar la sangre y producir proteínas. Una proporción menor corresponde al colangiocarcinoma, que comienza en los conductos delgados que transportan la bilis fuera del hígado. Estos dos cánceres tienen causas diferentes, crecen de maneras distintas y se tratan de forma diferente, por lo que es un error considerarlos intercambiables. Este artículo se centra principalmente en el HCC, ya que constituye la gran mayoría de los casos de cáncer primario de hígado y es la forma mejor respaldada por la evidencia que se analiza aquí.

La frecuencia con la que aparece el cáncer de hígado y la frecuencia con la que causa la muerte varían enormemente según la región del mundo. Las tasas siguen de cerca los patrones locales de hepatitis viral, consumo de alcohol y enfermedades metabólicas. Por eso, el cáncer de hígado representa un problema muy diferente en distintas partes del mundo. Comprender esa distribución geográfica implica entender qué daña realmente al hígado con el paso del tiempo. En la gran mayoría de los casos de HCC, el cáncer no aparece en un órgano sano. Se desarrolla a partir de un hígado que ya ha sufrido lesiones durante años, a menudo décadas, antes de que se forme cualquier tumor.

La mayoría de los tumores se arraiga en un hígado cicatrizado

La cirrosis es una cicatrización grave y prolongada del hígado. Se desarrolla después de años de lesiones repetidas, ya sea por una infección, el alcohol o la acumulación de grasa, y está presente en la gran mayoría de las personas que posteriormente desarrollan HCC. Puede imaginarse como una zona de la piel que se corta una y otra vez en el mismo lugar: con el tiempo, la cicatrización repetida deja tejido cicatricial duro y desorganizado en vez de una piel lisa. El hígado responde a las lesiones crónicas de forma parecida, reemplazando las células dañadas una y otra vez.

Ese ciclo constante de daño y reparación es peligroso porque cada división celular representa una oportunidad para que se produzca un error de copia. La mayoría de estos errores son inofensivos o son detectados por los propios sistemas de reparación de la célula. Sin embargo, a lo largo de suficientes años y en un número suficiente de células en división, un error acaba afectando al gen equivocado, uno que controla el crecimiento o la división, y comienza una línea celular cancerosa. Por eso, la cirrosis, independientemente de su causa original, constituye el mayor factor de riesgo conocido para el HCC.

Las causas subyacentes: infección, alcohol y un factor más reciente

La infección crónica por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C es una de las principales causas de HCC en todo el mundo y explica una gran proporción de los casos en las regiones donde estas infecciones son frecuentes. Ambos virus pueden inflamar silenciosamente el hígado durante décadas, a menudo sin síntomas evidentes, empujándolo poco a poco hacia la cirrosis y creando un terreno propicio para el desarrollo del cáncer. El consumo excesivo y prolongado de alcohol es otra vía reconocida desde hace mucho tiempo hacia el mismo resultado: causa cicatrización hepática mediante un mecanismo diferente, pero conduce a un riesgo similar.

Un factor más reciente y de rápido crecimiento es la enfermedad del hígado graso no alcohólico, o NAFLD, y su forma más grave, la esteatohepatitis no alcohólica, conocida como NASH. Ambas implican la acumulación de grasa en el tejido hepático, a menudo junto con obesidad y diabetes tipo 2, y ambas son cada vez más frecuentes a medida que aumentan esas afecciones en todo el mundo. Lo que hace especialmente notable a la NAFLD y la NASH es que pueden conducir al HCC incluso en personas que no han desarrollado una cirrosis completa, a diferencia de la mayoría de las demás causas. Este detalle es importante para las decisiones de cribado, ya que el riesgo de cáncer de hígado no siempre puede descartarse simplemente porque no se haya diagnosticado cirrosis.

La hepatitis B tiene una ventaja que las otras causas no tienen: puede prevenirse con una vacuna. Un estudio histórico que siguió a niños vacunados en Taiwán, donde el virus era antes extremadamente común, descubrió que un programa nacional de vacunación contra la hepatitis B fue seguido de una disminución significativa de las tasas de cáncer hepático infantil. Fue una de las primeras veces que se demostró en el mundo real que una vacuna contra una infección podía reducir las tasas de cáncer. Sigue siendo un referente de cómo la prevención más temprana, en el nivel de la infección, puede traducirse finalmente en menos diagnósticos de cáncer.

Qué falla dentro de la célula

Por debajo de estas causas externas, el HCC presenta un conjunto bastante característico de cambios genéticos internos. El más frecuente afecta al gen TERT, en una región conocida como su promotor, el «interruptor» genético que controla el grado de actividad del gen. Las mutaciones en esa región hacen que TERT esté inusualmente activo, lo que permite que las células sigan dividiéndose indefinidamente en lugar de envejecer y detenerse, una característica que, por lo general, las células cancerosas necesitan para continuar creciendo. Junto con los cambios en TERT, otras mutaciones recurrentes afectan a genes que normalmente frenan el crecimiento celular o gestionan la respuesta de las células a las señales internas. La pérdida de ese freno ayuda a que un tumor se establezca y se expanda. Estos cambios genéticos no aparecen de la noche a la mañana. Se acumulan gradualmente, lo que concuerda con el hecho de que el HCC suele desarrollarse a lo largo de años de lesiones hepáticas crónicas, y no de forma repentina.

Por qué sigue siendo difícil detectarlo a tiempo

Los tumores hepáticos en fases tempranas rara vez causan síntomas, por lo que su detección depende de buscarlos activamente en personas que ya se sabe que tienen riesgo, principalmente aquellas con cirrosis. El análisis de sangre más utilizado es la alfafetoproteína, o AFP, una proteína que a veces está elevada cuando existe cáncer de hígado. La AFP es económica y está ampliamente disponible, pero pasa por alto una proporción significativa de los tumores tempranos y también puede aumentar por motivos no relacionados con el cáncer, lo que limita cuánto se puede confiar en ella por sí sola.

Debido a esas limitaciones, la AFP suele combinarse con ecografías hepáticas periódicas en personas con cirrosis. La evidencia que reúne los resultados de múltiples estudios de vigilancia ha descubierto que el seguimiento ecográfico periódico, con o sin AFP, se asocia con la detección de tumores en una fase más temprana y puede mejorar la supervivencia en comparación con no realizar ningún seguimiento. El beneficio no está garantizado para todos los pacientes, y la vigilancia funciona mejor como una práctica continua que como una prueba única. Aun así, para las personas que ya viven con cirrosis, representa una de las herramientas más útiles disponibles antes de que aparezcan los síntomas.

Tratamiento del cáncer de hígado: adaptar el enfoque a la fase

Dado que el HCC suele aparecer en un hígado ya dañado, las decisiones terapéuticas deben tener en cuenta dos aspectos: el tumor en sí y cuánta función hepática sana permanece. Esto hace que la atención del cáncer de hígado dependa especialmente del estado general del hígado de la persona, y no solo del cáncer. En pacientes con enfermedad en fase temprana y cirrosis significativa, extirpar por completo el hígado enfermo mediante un trasplante puede abordar ambos problemas a la vez.

Un estudio histórico descubrió que los pacientes seleccionados según límites específicos de tamaño y número de tumores, actualmente conocidos como criterios de Milán, tenían una supervivencia favorable a largo plazo después del trasplante. Sus resultados eran comparables a los de receptores de trasplante que no tenían cáncer. Ese hallazgo, establecido por Mazzaferro y sus colaboradores, transformó la manera de decidir quién puede recibir un trasplante y sigue siendo la base para seleccionar pacientes en la actualidad.

Para los tumores que no pueden extirparse quirúrgicamente, pero que no se han extendido fuera del hígado, existe un procedimiento llamado quimioembolización transarterial, o TACE. Este procedimiento administra quimioterapia directamente en los vasos sanguíneos que alimentan el tumor y, al mismo tiempo, interrumpe su suministro de sangre. Un ensayo aleatorizado que comparó este enfoque con la atención centrada únicamente en los síntomas encontró una ventaja clara de supervivencia para pacientes seleccionados, lo que estableció la TACE como una opción estándar para la enfermedad en fase intermedia.

Cuando el cáncer se ha extendido fuera del hígado, o cuando la cirugía y los tratamientos localizados ya no son opciones, el tratamiento farmacológico sistémico se convierte en el pilar principal. Sorafenib bloquea simultáneamente varias proteínas de señalización relacionadas con el crecimiento. Fue el primer tratamiento sistémico que demostró prolongar la supervivencia en el HCC avanzado, un resultado que abrió la puerta al tratamiento farmacológico de un cáncer que antes se consideraba con pocas opciones más allá de los procedimientos locales. Más recientemente, los fármacos que actúan a través del sistema inmunitario, conocidos en general como inhibidores de puntos de control inmunitario, han pasado a formar parte del panorama terapéutico de la enfermedad avanzada. Reflejan un cambio más amplio hacia ayudar al sistema inmunitario a reconocer los tumores, en lugar de atacar directamente el tumor con quimioterapia. La elección del tratamiento depende en última instancia de la fase del tumor, la función hepática y el estado general de salud; son decisiones que un equipo especializado toma de forma individual, no mediante una fórmula fija.

Lo que muestra la evidencia

El hilo conductor de las causas, la genética y el tratamiento del HCC es la propia historia de lesiones del hígado. La infección viral, el alcohol y las enfermedades metabólicas conducen al mismo resultado de daño crónico, reparación repetida y, finalmente, errores genéticos que permiten que un tumor se establezca. Esa vía compartida también explica por qué la prevención tiene un potencial tan grande. La vacunación contra la hepatitis, el tratamiento de las infecciones virales existentes y el control de las enfermedades metabólicas intervienen en fases tempranas, aunque ninguno de ellos puede deshacer un cáncer que ya se ha formado.

La detección sigue siendo verdaderamente difícil, ya que las herramientas disponibles actualmente, aunque son útiles, todavía pasan por alto algunos casos o generan falsas alarmas. El tratamiento ha pasado de ofrecer prácticamente ninguna opción para la enfermedad avanzada hace una generación a contar con un conjunto escalonado de enfoques adaptados a la fase y a la función hepática. Lo que sigue sin resolverse es cuál es la mejor manera de detectar y tratar el número creciente de casos relacionados con la enfermedad del hígado graso en personas sin cirrosis. El campo todavía trabaja para comprender plenamente ese patrón.