Cellules souches cancéreuses : le petit sous-groupe de cellules tumorales qui pourrait résister aux traitements

Les tumeurs sont souvent décrites comme si elles étaient constituées d’un seul type uniforme de cellules, mais cette représentation est erronée. Une même tumeur peut contenir des cellules d’apparence différente, ayant des comportements différents et réagissant différemment aux traitements : c’est ce que les chercheurs appellent l’hétérogénéité tumorale. Une explication possible d’une partie de cette variation repose sur l’idée qu’un petit sous-groupe de cellules au sein de la tumeur, appelé cellules souches cancéreuses, se comporte différemment du reste. Une cellule souche cancéreuse peut se copier indéfiniment — une propriété appelée auto-renouvellement — et peut également donner naissance aux autres types de cellules, plus ordinaires, qui constituent la majeure partie de la tumeur.

Imaginez une tumeur comme une mauvaise herbe dotée d’une longue racine pivotante. Tondre les feuilles visibles sert à peu de chose si la racine reste intacte sous terre. Si les cellules souches cancéreuses fonctionnent comme le propose ce modèle, détruire la plupart des cellules d’une tumeur pourrait la réduire considérablement tout en laissant intacte la partie la plus capable de la faire repousser.

Une tumeur organisée comme un arbre généalogique

On peut se représenter ce phénomène comme un arbre généalogique. Au sommet se trouve un petit nombre de cellules aux caractéristiques souches. En dessous se trouvent les générations de cellules plus spécialisées qu’elles produisent ; celles-ci constituent la majeure partie de la masse tumorale, mais ne peuvent pas, à elles seules, la maintenir indéfiniment. C’est ce que l’on appelle parfois le modèle de la hiérarchie clonale, qui s’oppose à l’ancienne hypothèse selon laquelle toute cellule d’une tumeur serait également capable de relancer la maladie. Cette idée de hiérarchie ne s’applique pas partout avec la même intensité : sa validité semble varier selon le type de cancer, et cette variabilité fait elle-même partie des connaissances scientifiques encore en cours d’élaboration.

Identifier ces cellules dans les tumeurs cérébrales

Une grande partie des premières données en faveur de cette idée, en dehors des cancers du sang, provenait d’études sur les tumeurs cérébrales. Des chercheurs dirigés par Sheila Singh et leurs collègues ont isolé des cellules provenant de tumeurs cérébrales humaines à l’aide d’une protéine marqueur de surface appelée CD133, essentiellement une étiquette leur permettant de trier les cellules en différents groupes. Lorsqu’ils ont implanté les cellules marquées CD133 chez des souris, celles-ci ont pu former de nouvelles tumeurs ressemblant à la tumeur humaine initiale. Les autres cellules prélevées dans la même tumeur, qui ne portaient pas ce marqueur, étaient beaucoup moins capables d’en faire autant. Ce résultat, publié en 2004, est devenu un élément important montrant que des cellules à l’origine des tumeurs existent dans les tumeurs solides, et pas seulement dans les cancers du sang.

L’origine possible de ces propriétés

Les tissus sains et normaux dépendent eux aussi de cellules souches. La moelle osseuse, la paroi intestinale et la peau sont toutes maintenues par de petites populations de cellules souches normales qui s’auto-renouvellent et produisent les cellules spécialisées nécessaires à ces tissus. Une analyse largement citée, publiée au début des années 2000, a souligné que les cellules souches cancéreuses semblent partager avec ces cellules souches normales certaines propriétés biologiques et certains signaux de régulation. Ce chevauchement a conduit à l’hypothèse de travail selon laquelle le cancer n’invente pas nécessairement une nouvelle biologie à partir de rien ; il pourrait plutôt détourner des programmes que l’organisme utilise déjà pour sa croissance et sa réparation normales.

Pourquoi ces cellules sont difficiles à éliminer

La chimiothérapie et la radiothérapie sont généralement plus efficaces contre les cellules qui se divisent activement. Mais les cellules souches cancéreuses peuvent entrer dans un état de repos appelé quiescence, ou dormance, dans lequel la cellule est vivante mais ne se divise pas. Une cellule dormante ressemble un peu à un magasin dont les lumières sont éteintes après la fermeture ; les traitements conçus pour cibler les cellules au moment où elles se divisent ne trouvent aucune activité et passent à côté.

Un deuxième mécanisme de défense implique des protéines intégrées à la membrane externe de la cellule, qui fonctionnent comme des pompes appelées pompes d’efflux des médicaments. Ces pompes peuvent expulser physiquement les médicaments de chimiothérapie hors de la cellule avant qu’ils aient eu le temps d’agir, un peu comme un videur qui expulse un client indésirable avant que des problèmes ne surviennent. En outre, l’emplacement précis qu’occupe une cellule souche cancéreuse dans la tumeur — son microenvironnement — peut lui offrir une protection physique ou chimique supplémentaire, en la protégeant des médicaments ou du système immunitaire.

Pas nécessairement une identité fixe

Il serait pratique que les cellules souches cancéreuses constituent un groupe permanent et immuable, installé bien sagement au sommet de la hiérarchie. Les données suggèrent une réalité plus complexe. De nombreuses cellules cancéreuses semblent présenter une plasticité cellulaire, ce qui signifie qu’une cellule ordinaire peut parfois évoluer vers un état présentant davantage de caractéristiques souches, en particulier après un stress tel qu’un traitement. Une voie menant à cette transformation implique un processus appelé transition épithélio-mésenchymateuse, au cours duquel les cellules perdent leur structure normale et fixe et acquièrent des caractéristiques qui leur permettent de se déplacer plus librement. Ce même processus a également été associé de manière indépendante à la façon dont les cellules cancéreuses se propagent vers de nouveaux sites, ce qui explique en partie pourquoi les chercheurs soupçonnent que ce processus et les propriétés souches pourraient être liés plutôt que coïncidentiels.

Un lien plausible avec les récidives et la propagation

Si l’on rassemble ces éléments, une hypothèse se dessine, même si elle reste une hypothèse et non un fait établi. Les cellules capables de survivre aux traitements dans un état dormant, résistantes aux médicaments et capables d’acquérir des caractéristiques migratoires grâce au même programme associé aux métastases, semblent être de bonnes candidates pour expliquer pourquoi certains cancers réapparaissent après une rémission apparente ou se manifestent dans des organes éloignés. Ce raisonnement relie plusieurs mécanismes observés séparément ; il n’a pas été établi comme une chaîne causale unique et démontrée pour un cancer donné.

Où en est actuellement la recherche sur les traitements

Compte tenu de tous ces éléments, le ciblage direct des cellules souches cancéreuses est devenu un domaine actif de recherche thérapeutique. Les stratégies proposées comprennent le blocage des voies de signalisation que ces cellules partagent avec les cellules souches normales, l’action sur le microenvironnement protecteur ou la désactivation des pompes d’efflux qui expulsent les médicaments. Robert Weinberg et ses collègues, qui ont analysé ce domaine en 2014, ont conclu que, malgré un réel intérêt scientifique, aucun traitement ciblant les cellules souches cancéreuses n’était encore devenu un traitement de référence établi. Des obstacles réels subsistent : comme les cellules souches cancéreuses empruntent une grande partie de leur biologie aux cellules souches normales, les traitements qui les ciblent risquent d’endommager les cellules souches saines dont l’organisme dépend pour réparer ses tissus. Les marqueurs comme CD133 ne sont pas non plus uniformément fiables pour tous les types de tumeurs, ce qui complique d’abord l’identification des bonnes cellules à cibler.

Cela ne signifie pas que les traitements standards échouent ou devraient être abandonnés. Cela signifie que les chercheurs cherchent encore à déterminer l’importance du rôle joué par ces cellules, dans quels cancers elles interviennent et avec quelle sécurité elles pourraient finalement être ciblées. Le modèle des cellules souches cancéreuses offre un fil biologique plausible reliant l’hétérogénéité tumorale, la résistance aux traitements et les récidives, mais il reste un cadre en cours d’évaluation plutôt qu’une explication définitive.