Comment le cancer se propage : la biologie des métastases

La plupart des personnes qui meurent d’un cancer ne sont pas tuées par la tumeur initiale elle-même. Elles le sont par ce que cette tumeur envoie ailleurs. Cette propagation, appelée métastase, explique pourquoi la stadification du cancer est si importante et pourquoi une tumeur localisée et précoce se comporte si différemment d’une tumeur qui a déjà atteint le foie, les poumons ou les os. Les métastases sont désormais considérées comme l’une des caractéristiques déterminantes qui distinguent une cellule cancéreuse d’une cellule ordinaire, au même titre que la croissance incontrôlée. Passer d’une tumeur à une seconde tumeur éloignée n’est pas un événement unique. Il s’agit d’une longue chaîne d’étapes distinctes, et une cellule doit réussir chacune d’elles.

Pourquoi la propagation définit la dangerosité du cancer

La croissance incontrôlée explique pourquoi une tumeur se forme au départ. Elle n’explique pas pourquoi un cancer devient potentiellement mortel. La distinction tient généralement au fait que les cellules aient quitté leur site d’origine et se soient implantées ailleurs. L’invasion et la capacité à se propager sont considérées comme des conditions déterminantes pour qu’un cancer progresse au-delà d’une maladie locale. La séquence complète va de l’invasion locale à la croissance d’une tumeur détectable dans un nouveau tissu, en passant par l’entrée dans un vaisseau sanguin ou lymphatique, la survie au cours de ce trajet hostile et la sortie vers ce nouveau tissu. Si l’une de ces étapes échoue, la maladie reste contenue.

S’échapper de la tumeur d’origine

Dans un tissu normal, les cellules sont ancrées et fermement maintenues à leurs voisines par des protéines d’adhésion qui préservent l’organisation du tissu. L’une des plus importantes est l’E-cadhérine, une protéine qui agit comme une colle moléculaire entre les cellules épithéliales, celles qui tapissent des organes comme le sein, le poumon ou le côlon. De nombreux cancers épithéliaux perdent cette colle à mesure qu’ils deviennent plus invasifs. Cette perte est étroitement liée à un programme cellulaire plus large appelé transition épithélio-mésenchymateuse, ou EMT. Au cours de l’EMT, une cellule cancéreuse troque son identité stable et structurée contre une identité plus lâche et plus mobile, un peu comme un commerce fixe qui acquiert soudain la capacité de plier bagage et de se déplacer. Les cellules qui subissent cette transformation deviennent plus aptes à traverser le tissu environnant et à se faufiler dans les vaisseaux voisins. L’EMT est considérée comme l’une des étapes les plus précoces et les plus déterminantes du processus de propagation, même si l’ampleur et le caractère réversible de cette transformation varient probablement d’une cellule à l’autre.

Pourquoi les nouveaux vaisseaux sanguins rendent l’évasion possible

Les tumeurs se heurtent rapidement à une limite physique : les cellules situées à plus d’une fraction de millimètre d’un vaisseau sanguin ne peuvent pas recevoir suffisamment d’oxygène et de nutriments pour continuer à se développer. Pour dépasser cette limite, il faut une angiogenèse, c’est-à-dire la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins dans la tumeur, un processus dont l’importance a été exposée pour la première fois dans les travaux fondateurs de Judah Folkman au début des années 1970. L’angiogenèse résout le problème de la croissance, mais en crée un second. Elle construit également la voie même dont les cellules cancéreuses ont besoin pour s’échapper. Les nouveaux vaisseaux tumoraux, souvent désorganisés, permettent aux cellules de rejoindre la circulation sanguine depuis un tissu qui les aurait autrement retenues. La croissance et la propagation dépendent donc du même processus sous-jacent, plutôt que de constituer deux problèmes distincts.

Les faibles chances de réussite du voyage

Une fois entrées dans la circulation sanguine, les cellules cancéreuses deviennent des cellules tumorales circulantes, et leur situation devient rapidement précaire. Le flux sanguin, l’activité immunitaire et le stress physique lié au fait d’être détachées dans un vaisseau tuent l’immense majorité d’entre elles. Les métastases ont été décrites comme un processus remarquablement inefficace précisément pour cette raison : seule une infime fraction des cellules tumorales circulantes qui quittent une tumeur survit assez longtemps pour sortir d’un vaisseau, et plus rarement encore pour se développer en une nouvelle tumeur. Une cellule qui survit doit encore sortir vers un nouveau tissu, puis se diviser à plusieurs reprises dans un environnement très différent de celui dont elle provient. La plupart échouent également à ce stade final, un peu comme une graine qui tombe dans une forêt, où seules quelques-unes atterrissent dans un endroit offrant les bonnes conditions pour germer.

Pas n’importe où : pourquoi certains organes sont des cibles privilégiées

Les cancers ne se propagent pas au hasard. Certains cancers présentent une forte tendance à apparaître ultérieurement dans des organes particuliers, bien plus souvent que ne le laisserait prévoir la seule circulation sanguine. Ce phénomène n’est pas nouveau, du moins dans un certain sens. Il a été décrit pour la première fois en 1889 par le chirurgien Stephen Paget, qui a étudié les dossiers d’autopsie de femmes atteintes d’un cancer du sein et remarqué que les tumeurs secondaires se concentraient dans certains organes. Il a proposé ce que l’on appelle encore aujourd’hui l’idée de la « graine et du sol » : une cellule cancéreuse circulante, la graine, ne peut se développer que là où le tissu local, le sol, se trouve être favorable. Plus d’un siècle de recherches ultérieures, notamment des travaux qui ont réexaminé formellement cette idée au début des années 2000, a renforcé cette vision fondamentale tout en apportant des précisions sur ce qui rend réellement un tissu accueillant ou non. Cette préférence pour certains organes explique notamment pourquoi le schéma probable de propagation d’un cancer peut parfois être anticipé avant qu’il ne se produise.

Préparer le terrain avant l’arrivée des cellules cancéreuses

Des recherches plus récentes ont approfondi l’idée de la graine et du sol, en suggérant que le sol n’est pas simplement trouvé, mais peut être en partie préparé à l’avance. Des signaux libérés par une tumeur primitive semblent pouvoir se rendre dans des organes éloignés et y modifier les tissus, dans certaines expériences avant même l’arrivée d’une cellule cancéreuse, créant ce que les chercheurs appellent une niche pré-métastatique. Un mécanisme proposé implique des cellules dérivées de la moelle osseuse, recrutées vers un futur site métastatique et apparemment préparées par les signaux émis à distance par la tumeur à rendre ce site plus réceptif. Un autre mécanisme implique de minuscules structures porteuses de signaux, libérées par les cellules tumorales, qui se déplacent vers des tissus éloignés et semblent, dans certains modèles expérimentaux, pouvoir réorienter les sites où le cancer se propagera ultérieurement. Ces deux idées proviennent principalement d’études précliniques et mécanistiques ; elles doivent donc être considérées comme un domaine de recherche actif et en évolution, plutôt que comme un fait clinique établi.

S’implanter, et parfois attendre des années

Une cellule tumorale circulante qui survit au trajet et sort dans un nouveau tissu n’a pas fini de s’adapter. Beaucoup semblent inverser le programme de mobilité qui leur a permis d’y parvenir, en retrouvant l’adhérence et la structure d’une cellule épithéliale stable. Cette inversion pourrait aider une cellule isolée et mobile à se comporter davantage comme les cellules qui construisent normalement les organes. Cela renforce l’idée que l’état mobile adopté par les cellules cancéreuses au début de leur propagation n’est pas un interrupteur à sens unique ; les cellules semblent pouvoir y entrer puis en sortir selon ce qu’exige une étape donnée du trajet, même si le processus observé chez les patients est probablement plus varié que ne peut le rendre compte un modèle simplifié.

Toutes les cellules qui atteignent un nouvel organe ne se développent pas immédiatement. Certaines entrent dans un état de dormance : elles restent vivantes, mais ne se divisent pas, parfois pendant des années. Cette dormance tumorale contribue à expliquer l’une des caractéristiques les plus troublantes des métastases : un cancer qui réapparaît longtemps après que le traitement a semblé avoir réussi, parfois dix ans ou davantage plus tard. Ce qui maintient une cellule dormante inactive et ce qui finit par déclencher sa croissance ne sont encore que partiellement compris. Les chercheurs cartographient activement les signaux impliqués, mais le moment de la réactivation et ses déclencheurs ne sont pas encore prévisibles pour un patient donné.

Une compréhension incomplète, mais aux enjeux réels

Dans l’ensemble, les métastases ressemblent moins à un événement unique qu’à un parcours d’obstacles. Une cellule cancéreuse doit se détacher, survivre, s’implanter dans un environnement favorable et parfois attendre en silence avant de devenir une seconde tumeur détectable à l’imagerie. Chaque étape décrite ici — invasion, circulation, ciblage d’un organe, préparation de la niche et dormance — constitue un point où le processus échoue généralement, ce qui explique précisément pourquoi les métastases sont rares par rapport au nombre de cellules libérées par une tumeur. C’est aussi pourquoi ces étapes sont étudiées séparément : ce qui permet à une cellule de s’échapper d’une tumeur ne lui permet pas nécessairement de survivre ailleurs, ni de se réveiller ultérieurement. Une grande partie de ces mécanismes demeure un domaine de recherche actif, notamment les signaux précoces qui préparent les organes éloignés et la biologie de la dormance ; les conclusions fermes sur le moment ou les déclencheurs chez les patients réels restent encore hors de portée.