Comment les tumeurs survivent au manque d’oxygène

Les tumeurs solides se développent rapidement, souvent plus vite que les vaisseaux sanguins qui les entourent ne peuvent suivre. La formation de nouveaux vaisseaux prend du temps, et les besoins d’une tumeur en oxygène peuvent dépasser la quantité acheminée par ces vaisseaux. Il en résulte des zones de tissu, parfois situées en profondeur dans la tumeur, où le taux d’oxygène chute bien en dessous de la normale. Cette situation est appelée hypoxie et elle s’observe dans de nombreux cancers solides, bien qu’elle ne soit pas d’une même intensité dans tous les cas.

Les cellules normales souffrent fortement en l’absence d’oxygène. Les cellules cancéreuses ne font pas toujours que souffrir et mourir, même si certaines le font. Beaucoup s’adaptent plutôt en activant un programme de survie organisé autour d’une seule protéine qui agit comme une jauge d’oxygène pour la cellule.

Une protéine qui mesure le taux d’oxygène

Cette protéine est appelée HIF-1α, abréviation de hypoxia-inducible factor — facteur induit par l’hypoxie. Elle appartient à une classe de protéines appelées facteurs de transcription, qui fonctionnent comme des interrupteurs pour les gènes : elles n’effectuent pas elles-mêmes la chimie quotidienne de la cellule, mais déterminent quelles instructions sont lues et mises en œuvre. Lorsque HIF-1α est active, elle se déplace vers le centre de commande de la cellule, s’associe à une protéine partenaire et, ensemble, elles activent tout un ensemble de gènes adaptés à la survie en faible teneur en oxygène.

La découverte qu’un seul facteur pouvait coordonner l’ensemble de cette réponse a marqué un tournant dans la compréhension de la façon dont les cellules font face au manque d’oxygène. Les premiers travaux du chercheur Gregg Semenza, qui a isolé et caractérisé ce facteur, ont montré qu’il fonctionnait comme un régulateur majeur, l’interrupteur central de la réponse à l’hypoxie plutôt que comme l’un des nombreux gènes réagissant indépendamment. Cette conception reste le fondement de la compréhension actuelle de la biologie de l’hypoxie.

L’interrupteur qui bascule avec le taux d’oxygène

Ce qui rend HIF-1α particulière, c’est que sa quantité dépend directement de la quantité d’oxygène présente, presque comme un thermostat relié directement à la température de la pièce plutôt que comme un cadran réglé manuellement. Lorsque l’oxygène est abondant, une enzyme appelée prolyl-hydroxylase marque chimiquement HIF-1α en vue de son élimination. Cette étape ne fonctionne que lorsque l’oxygène est disponible, car l’enzyme en a besoin comme matière première pour agir.

Une fois marquée, HIF-1α est reconnue par une protéine appelée VHL, nommée d’après le syndrome de Von Hippel-Lindau, dans lequel son gène est muté. VHL transmet la protéine marquée au système d’élimination des protéines de la cellule, qui la dégrade presque aussi vite qu’elle est produite. Dans des conditions normales d’oxygénation, cela maintient les taux de HIF-1α à un niveau bas pratiquement en permanence.

Lorsque l’oxygène diminue, toute la séquence s’interrompt. L’enzyme de marquage ne peut pas fonctionner sans oxygène, si bien que HIF-1α cesse d’être signalée pour être détruite. Elle s’accumule, pénètre dans le noyau et commence à activer ses gènes cibles. Le système est particulièrement ingénieux parce qu’il n’a pas besoin d’un capteur d’oxygène distinct : les mécanismes de destruction cessent simplement de fonctionner lorsque l’oxygène vient à manquer, et cet échec constitue le signal.

Ce que l’interrupteur active

Une fois active, HIF-1α oriente la cellule tumorale vers deux stratégies principales. La première consiste à appeler à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, un processus appelé angiogenèse. HIF-1α y parvient principalement en activant une protéine de signalisation appelée VEGF, qui indique aux tissus voisins de commencer à construire des ramifications vasculaires vers la région privée d’oxygène. Il s’agit d’une véritable tentative de résoudre le problème sous-jacent en rétablissant la circulation sanguine, même si les vaisseaux ainsi formés sont souvent désorganisés et perméables plutôt que pleinement fonctionnels.

La deuxième stratégie modifie la manière dont la cellule obtient son énergie. HIF-1α stimule l’activité de la glycolyse, une voie qui dégrade le glucose sans nécessiter d’oxygène. De nombreuses cellules cancéreuses s’appuient sur cette voie même dans des régions où l’oxygène est disponible, selon un phénomène connu de longue date sous le nom d’effet Warburg. Par l’intermédiaire de HIF-1α, l’hypoxie intensifie ce même changement métabolique, permettant aux cellules de continuer à produire de l’énergie même lorsque l’oxygène se raréfie. Ces cellules n’ont pas perdu la capacité d’utiliser correctement l’oxygène ; elles fonctionnent plutôt selon une stratégie énergétique alternative qui n’en dépend pas.

Pourquoi le manque d’oxygène rend les tumeurs plus difficiles à traiter

L’hypoxie ne se contente pas d’aider les cellules cancéreuses à survivre. Elle compromet activement deux des traitements les plus couramment utilisés contre elles. La radiothérapie agit principalement en générant des molécules réactives qui endommagent l’ADN, un processus qui dépend fortement de la présence d’oxygène pour rendre ces dommages persistants. Les cellules situées dans des régions faiblement oxygénées sont nettement plus difficiles à détruire avec la même dose de rayonnement, un phénomène appelé radiorésistance.

La chimiothérapie rencontre un problème similaire. De nombreux médicaments atteignent les tumeurs par la circulation sanguine ; les régions hypoxiques mal formées et faiblement irriguées reçoivent donc tout simplement moins de médicament. Associées à la modification du métabolisme favorisée par HIF-1α, ces cellules tumorales hypoxiques bénéficient d’une double protection : moins de médicament les atteint, et les médicaments qui y parviennent rencontrent des cellules déjà orientées vers la survie. Cela aide à expliquer pourquoi certaines tumeurs répondent de façon inégale au traitement, les cellules survivantes étant concentrées dans les régions mêmes qui étaient les plus difficiles à traiter au départ.

Cibler HIF-1α est-il une stratégie thérapeutique réaliste ?

Compte tenu du rôle central de HIF-1α dans la survie tumorale, cette protéine constitue une cible naturelle pour le développement de médicaments, et il s’agit d’un domaine de recherche actif. L’idée serait de bloquer HIF-1α elle-même ou d’interférer avec les signaux qu’elle active, tels que la croissance des vaisseaux stimulée par le VEGF. Certains traitements déjà approuvés pour d’autres indications ciblent la signalisation du VEGF, mais il s’agit d’une stratégie différente du blocage direct de HIF-1α.

L’inhibition directe de HIF-1α reste expérimentale. Aucun inhibiteur de HIF-1α ne constitue actuellement, à lui seul, un traitement anticancéreux établi et approuvé. L’une des difficultés tient au fait que l’hypoxie et HIF-1α ne se comportent pas de manière identique selon les types de cancer, ni même selon les différentes régions d’une même tumeur ; une stratégie efficace dans un contexte peut donc avoir peu d’effet dans un autre.

Ce que cela nous apprend, et ce qui reste à élucider

HIF-1α transforme un problème physique élémentaire — un manque d’oxygène — en une réponse coordonnée de survie. Elle reprogramme la croissance des vaisseaux sanguins, modifie le métabolisme énergétique et rend ainsi les tumeurs sensiblement plus difficiles à traiter par la radiothérapie et la chimiothérapie conventionnelles. Cela est bien établi.

Ce qui est beaucoup moins certain, c’est la manière de transformer ces connaissances en un élément dont le plan de traitement d’un patient pourrait tirer parti de façon fiable. L’hypoxie varie énormément d’une tumeur à l’autre, et même au sein d’une même tumeur au fil du temps, ce qui rend peu probable l’efficacité d’une approche unique pour tous. L’interrupteur de détection de l’oxygène qui contribue à expliquer pourquoi certaines tumeurs résistent au traitement n’est pas encore devenu un levier que les médecins peuvent actionner de manière fiable, même s’il demeure aujourd’hui l’une des questions les plus activement étudiées en recherche sur le cancer.