Comment les cellules décident quand se développer : la science derrière mTOR et le cancer

Chaque cellule doit prendre plusieurs fois par jour une décision fondamentale : croître et se diviser, ou rester au repos et économiser ses ressources. Ce choix n’est pas aléatoire. Il passe par un centre de signalisation unique appelé mTOR, abréviation de « mechanistic target of rapamycin ». mTOR fonctionne comme un centre de dispatching : il vérifie les conditions avant d’autoriser une cellule à croître. Les taux de nutriments, les réserves énergétiques et les signaux de croissance provenant de l’extérieur de la cellule convergent tous vers ce même point de décision.

Cette fonction est particulièrement importante dans le cancer. Les cellules tumorales ont besoin de grandes quantités de matières premières pour continuer à se diviser. De nombreux cancers trouvent le moyen de maintenir mTOR en position « marche », que les conditions soient réellement favorables ou non à la croissance. Comprendre comment mTOR évalue normalement l’environnement de la cellule, et comment ce système d’évaluation peut se dérégler, aide à expliquer pourquoi il est devenu l’une des cibles les plus étudiées en biologie du cancer.

Une protéine, deux fonctions différentes

mTOR n’agit pas seul. Il fonctionne au sein de deux assemblages protéiques distincts, appelés mTORC1 et mTORC2, et cette distinction est importante. Les deux complexes contiennent la protéine mTOR elle-même, mais ils s’associent à des protéines différentes et répondent à des signaux différents.

mTORC1 est le mieux compris des deux. Il décide directement si une cellule fabrique de nouvelles protéines, augmente de taille ou recycle au contraire ses propres composants. mTORC2 intervient davantage dans la survie cellulaire et dans la structuration interne de la cellule, et sa régulation est encore moins bien caractérisée. La plupart des connaissances sur le rôle de mTOR dans le cancer, ainsi que presque tous les médicaments conçus pour le bloquer, se concentrent sur mTORC1.

Vérifier les réserves : comment mTOR détecte les acides aminés

Avant de pouvoir s’activer, mTORC1 doit d’abord se trouver au bon endroit. Un groupe de petites protéines appelées GTPases Rag joue le rôle de système de vérification des stocks d’acides aminés de la cellule, les éléments constitutifs des protéines. Lorsque les acides aminés sont abondants, les protéines Rag recrutent mTORC1 à la surface du lysosome, un compartiment à l’intérieur de la cellule qui sert également de centre de détection des nutriments. Les travaux du laboratoire de David Sabatini ont contribué à établir que cette étape d’ancrage physique, et pas seulement un signal chimique, permet à mTORC1 de devenir actif.

On peut imaginer un directeur d’usine qui refuse d’autoriser un nouveau cycle de production tant qu’il ne s’est pas rendu au quai de chargement pour confirmer que les matières premières sont effectivement arrivées. Ce n’est qu’une fois que mTORC1 a atteint le lysosome, avec la confirmation de la présence des acides aminés, qu’il peut répondre aux signaux de croissance qui l’activent pleinement.

Lorsque le carburant vient à manquer : le frein énergétique

Les acides aminés ne sont pas les seuls éléments suivis par mTOR. Une autre protéine appelée AMPK surveille l’approvisionnement énergétique de la cellule et intervient lorsque celui-ci diminue. Quand l’énergie se fait rare, AMPK freine mTORC1, en partie en activant une protéine inhibitrice codée par les gènes TSC1 et TSC2, et en partie en agissant directement sur mTORC1. Dans les deux cas, le résultat est le même : la croissance s’interrompt jusqu’à la reconstitution des réserves énergétiques.

Ce système de détection de l’énergie et celui de détection des acides aminés convergent tous deux vers le même point de décision. C’est pourquoi mTOR est souvent décrit comme un intégrateur plutôt que comme un simple interrupteur marche-arrêt. Il évalue plusieurs signaux à la fois, comme un thermostat qui tient compte à la fois de la température extérieure et du nombre de personnes présentes dans une pièce.

Les signaux de croissance provenant de l’extérieur de la cellule

Les nutriments présents dans la cellule ne constituent qu’une partie du tableau. mTOR répond également à des signaux hormonaux provenant d’autres parties de l’organisme, notamment à l’insuline et à un facteur de croissance apparenté appelé IGF-1. Ces hormones activent une chaîne de relais connue sous le nom de voie PI3K-AKT, qui transmet le signal vers l’intérieur et finit par activer mTORC1. Ce lien associe mTOR non seulement à l’environnement immédiat d’une cellule donnée, mais aussi à l’état métabolique général de l’organisme, ce qui explique en partie pourquoi la signalisation de l’insuline et des facteurs de croissance intéresse depuis longtemps les chercheurs en cancérologie.

Lorsque les freins lâchent : mTOR dans le cancer

Normalement, des gènes suppresseurs de tumeurs, notamment PTEN et les gènes apparentés TSC1 et TSC2, maintiennent tout ce système sous contrôle. Ils agissent comme des freins et empêchent mTOR de rester actif lorsqu’il ne devrait pas l’être. Dans de nombreux cancers, ces gènes sont mutés ou perdus. En leur absence, la signalisation de mTOR reste bloquée en position « marche ». La cellule se comporte comme si les nutriments et les signaux de croissance étaient toujours abondants, même lorsqu’ils ne le sont pas, et ce décalage peut favoriser la croissance incontrôlée observée dans les tumeurs.

Il s’agit d’un schéma récurrent en biologie du cancer. La maladie invente rarement un mécanisme de croissance entièrement nouveau. Elle désactive plutôt les contrôles destinés à maintenir sous contrôle un mécanisme existant.

Inhiber le système de recyclage de la cellule

L’une des conséquences d’une activation constante de mTORC1 est la suppression de l’autophagie, le processus par lequel les cellules décomposent et recyclent leurs propres composants endommagés. mTORC1 y parvient en modifiant chimiquement une protéine qui, autrement, lancerait le processus de recyclage. Lorsque l’activité de mTORC1 diminue, que ce soit en raison d’un manque de nutriments ou d’un autre stress, cette inhibition disparaît et l’autophagie augmente. Les cancers caractérisés par une activité excessive de mTOR présentent souvent eux aussi une autophagie réduite, et les chercheurs cherchent encore à comprendre ce que cette combinaison implique pour l’évolution du comportement des tumeurs.

Bloquer l’interrupteur : la rapamycine et ses dérivés

Parce que mTOR se trouve à un point aussi central de ce réseau, il est devenu une cible médicamenteuse évidente. La rapamycine, initialement identifiée comme un produit de bactéries du sol, inhibe directement mTOR. Des médicaments apparentés, appelés rapalogues, ont depuis été développés et autorisés dans certains cancers, sur prescription et avec un suivi médical. Il s’agit de traitements soumis à prescription et réglementés, évalués dans des contextes cliniques. Leur mode d’action est très différent de tout ce qu’une personne pourrait reproduire par l’alimentation ou le mode de vie seuls.

Alimentation, jeûne et mTOR : ce que montrent réellement les données

Puisque mTOR répond à la disponibilité des nutriments, il est raisonnable de se demander si le jeûne, la restriction calorique ou certains régimes pourraient modifier son activité d’une manière pertinente pour le cancer. Des études en laboratoire et chez l’animal ont montré que ces interventions peuvent modifier la signalisation de mTOR. Ces données proviennent toutefois presque entièrement de travaux contrôlés en laboratoire et chez l’animal, et non d’un traitement établi du cancer chez l’être humain. Le jeûne et les régimes cétogènes ne sont pas des traitements anticancéreux approuvés ou validés cliniquement, et les recherches actuelles ne justifient pas leur utilisation comme substituts aux traitements médicaux.

Ce qui reste incertain

Le rôle de mTOR comme intégrateur des nutriments et de la croissance est bien établi, mais certaines questions restent ouvertes. mTORC2, en particulier, n’est encore que partiellement compris, bien qu’il soit constitué de la même protéine centrale que son homologue mieux étudié. La manière dont la suppression de l’autophagie interagit avec les autres effets de la suractivation de mTOR dans les tumeurs humaines reste à déterminer. Il en va de même pour la durée des bénéfices des médicaments qui bloquent mTOR selon les différents cancers. Ce qui est clair, c’est que mTOR se trouve à un véritable carrefour entre métabolisme et croissance, ce qui explique précisément pourquoi la perturbation de ses mécanismes normaux de contrôle peut avoir des conséquences aussi importantes sur le devenir d’une cellule.