Qu’est-ce que l’épigénétique du cancer ? Comment les gènes sont activés et désactivés sans mutations

Le cancer est souvent décrit comme une maladie des gènes mutés, des segments d’ADN qui comportent des erreurs d’écriture permanentes. Mais un gène peut aussi être désactivé, ou activé, sans qu’une seule erreur ne se soit produite dans sa séquence. C’est le domaine de l’épigénétique : une couche de contrôle chimique située au-dessus de la séquence d’ADN, qui détermine quels gènes sont effectivement lus. L’épigénétique désigne des modifications héréditaires de l’expression des gènes qui se produisent sans changement de la séquence d’ADN sous-jacente. La compréhension de cette couche a transformé la manière dont les scientifiques expliquent le comportement des cellules cancéreuses, même lorsque leur ADN paraît étonnamment normal.

Deux façons différentes d’altérer un gène

Imaginez qu’un gène soit une recette dans un livre de cuisine. Une mutation arrache une page ou réécrit les mots qui s’y trouvent, de sorte que la recette elle-même devient définitivement erronée. Une modification épigénétique fonctionne autrement. La page reste intacte, mais un pense-bête est placé par-dessus, ou tout le chapitre est verrouillé. Les bonnes instructions sont toujours là ; la cellule cesse simplement de les utiliser. Cette distinction est importante, car une page verrouillée peut, du moins en principe, être rouverte. Une page arrachée, elle, ne le peut pas.

Les outils chimiques utilisés par les cellules pour actionner ces commutateurs

Quelques mécanismes assurent l’essentiel de cette régulation dans la biologie ordinaire. Le mieux étudié est la méthylation de l’ADN, une petite étiquette chimique fixée directement au brin d’ADN, souvent regroupée dans des régions appelées îlots CpG, à proximité du début d’un gène. Lorsque la méthylation s’accumule dans l’une de ces régions, le gène situé en aval est généralement désactivé : la cellule cesse d’utiliser ses instructions. Un deuxième mécanisme agit sur les protéines autour desquelles l’ADN s’enroule, appelées histones. Les modifications chimiques des histones desserrent ou resserrent cet emballage, appelé chromatine, ce qui rend un gène plus ou moins accessible à la machinerie cellulaire. Un troisième niveau implique de courtes molécules appelées ARN non codants, qui ne fabriquent pas elles-mêmes de protéines, mais peuvent néanmoins influencer le maintien de l’activité des gènes voisins. Ensemble, ces systèmes permettent à un même ensemble de gènes de se comporter très différemment dans une cellule de la peau et dans une cellule du foie, même si toutes deux portent un ADN identique.

Comment ce système se dérègle dans le cancer

Dans le cancer, ces commutateurs normalement précis restent bloqués dans la mauvaise position. L’une des observations les plus constantes en biologie du cancer est que les îlots CpG situés à proximité des gènes suppresseurs de tumeurs — les gènes qui limitent normalement la division cellulaire ou déclenchent les mécanismes de réparation — deviennent anormalement méthylés et sont désactivés. Un gène suppresseur de tumeur peut être totalement intact au niveau de l’ADN et pourtant être ainsi éteint, avec un effet pratique très comparable à celui de sa suppression complète.

Curieusement, les génomes cancéreux présentent souvent le schéma inverse ailleurs. Des recherches remontant au début des années 1980, associées à Andrew Feinberg et Bert Vogelstein, ont montré que les cellules cancéreuses présentent fréquemment une méthylation globale de l’ADN plus faible que les tissus normaux, alors même que certains points précis deviennent davantage méthylés. Cette combinaison — un promoteur hyperméthylé à un endroit et un génome globalement hypométhylé ailleurs — est désormais considérée comme l’une des signatures caractéristiques de nombreux cancers humains. La raison pour laquelle ces deux schémas apparaissent ensemble dans une même tumeur n’est pas encore totalement comprise, mais l’effet net est une carte de l’activité des gènes désorganisée, sans qu’une seule mutation soit nécessaire.

Pourquoi « réversible » est le mot clé

L’ADN muté ne peut pas simplement être « démuté » par un médicament. Mais comme les marques épigénétiques sont des attaches chimiques plutôt que des modifications de la séquence elle-même, elles peuvent, dans certains cas au moins, être éliminées chimiquement ou empêchées de se reformer. Cette réversibilité constitue le fondement même de la thérapie épigénétique, c’est-à-dire de médicaments conçus pour annuler une désactivation chimique nocive plutôt que pour tuer directement les cellules. Cela ne signifie pas que ce type de dommage est facile à inverser en pratique, mais seulement qu’il s’agit, en principe, d’un problème fondamentalement différent de celui d’un gène endommagé.

Des médicaments épigénétiques déjà utilisés en clinique

Cette idée a déjà conduit à des traitements approuvés, même si leur utilisation actuelle est plus limitée que ne pourrait le laisser penser le concept général. Une classe de médicaments appelée inhibiteurs des ADN méthyltransférases, qui comprend l’azacitidine et la décitabine, agit en bloquant l’enzyme qui ajoute des étiquettes de méthylation à l’ADN. Dans un essai randomisé de phase III, l’azacitidine a amélioré les résultats par rapport aux soins conventionnels chez des personnes atteintes de syndromes myélodysplasiques à haut risque, un groupe de maladies du sang susceptibles d’évoluer vers une leucémie. Cet essai a contribué à établir les médicaments ciblant la méthylation comme une véritable option thérapeutique, et non comme une simple idée de laboratoire.

Une deuxième classe, les inhibiteurs des histone désacétylases, agit sur la chromatine plutôt que sur la fixation d’étiquettes à l’ADN. Le vorinostat et la romidepsine, tous deux inhibiteurs des HDAC, ont montré une activité clinique dans des essais portant sur le lymphome T cutané, un cancer touchant les cellules immunitaires de la peau, et sont désormais tous deux approuvés pour cette indication. Aucun de ces médicaments ne guérit la maladie à lui seul, mais leur approbation constitue une preuve concrète que les marques épigénétiques peuvent être défaites à des fins thérapeutiques dans certains cancers.

Une cible mouvante au sein de la tumeur

L’une des difficultés est qu’une tumeur est rarement uniforme sur le plan épigénétique. Les différentes cellules d’une même tumeur peuvent présenter des profils distincts de méthylation et de modification des histones, ajoutant une forme de diversité interne aux différences génétiques déjà présentes. Cette hétérogénéité tumorale signifie qu’un médicament efficace contre un sous-groupe épigénétique de cellules peut simplement ne pas agir sur un autre. Comme les états épigénétiques peuvent aussi évoluer spontanément au fil du temps, les cellules cancéreuses disposent d’une voie vers la résistance aux médicaments qui ne nécessite aucune nouvelle mutation. Cette flexibilité est considérée comme l’une des raisons pour lesquelles les thérapies épigénétiques se sont révélées plus difficiles à déployer largement que ne le laissait espérer leur potentiel initial.

L’épigénétique comme horloge, et les limites de l’engouement

Les profils épigénétiques ne changent pas uniquement dans le cancer ; ils évoluent aussi de manière régulière et mesurable au cours d’une vie humaine normale. Le généticien Steve Horvath a montré que les profils de méthylation de l’ADN dans de nombreux tissus suivent suffisamment étroitement l’âge chronologique pour fonctionner comme une sorte d’horloge biologique, une idée désormais largement utilisée dans la recherche sur le vieillissement et les maladies. La question de savoir si cette horloge pourra un jour être transposée à une application cliniquement utile pour les patients atteints de cancer demeure ouverte, plutôt que de relever d’une pratique établie.

Cette incertitude plus générale est également importante. Le régime alimentaire, le jeûne et les compléments alimentaires sont souvent présentés comme des moyens de remodeler directement l’épigénétique liée au cancer, mais les données humaines à l’appui de ces affirmations restent préliminaires. Rien de tout cela ne permet actuellement de considérer les changements de mode de vie comme un moyen d’inverser l’épigénétique du cancer de la même manière qu’un médicament approuvé. L’épigénétique du cancer a déjà permis de produire de véritables médicaments et a réellement transformé la compréhension de l’activité des gènes, mais une grande partie de sa pertinence quotidienne pour les choix d’un patient donné est encore à l’étude et n’est pas établie.