Como o câncer se dissemina: a biologia por trás da metástase

A maioria das pessoas que morrem de câncer não é morta pelo tumor original em si. Elas morrem pelo que esse tumor envia para outros locais. Essa disseminação, chamada metástase, é o motivo pelo qual o estadiamento do câncer é tão importante e pelo qual um tumor localizado e inicial se comporta de maneira tão diferente de um tumor que já alcançou o fígado, os pulmões ou os ossos. Atualmente, a metástase é considerada uma das características definidoras que distinguem uma célula cancerosa de uma célula comum, juntamente com características como o crescimento descontrolado. Passar de um tumor para um segundo tumor distante não é um evento único. É uma longa cadeia de etapas distintas, e a célula precisa ter sucesso em todas elas.

Por que a disseminação define o perigo do câncer

O crescimento descontrolado explica por que um tumor se forma inicialmente. Ele não explica por que um câncer se torna potencialmente fatal. Essa distinção geralmente depende de as células terem deixado o local original e se estabelecido em outro lugar. A invasão e a capacidade de disseminação são consideradas requisitos definidores para que o câncer avance além de uma doença localizada. A sequência completa vai da invasão local à entrada em um vaso sanguíneo ou linfático, passando pela sobrevivência durante essa jornada hostil e pela saída para um novo tecido, até finalmente crescer ali e formar um tumor detectável. Se qualquer uma dessas etapas não ocorrer, a doença permanece contida.

Rompendo com o tumor original

As células dentro de um tecido normal estão ancoradas, firmemente unidas às células vizinhas por proteínas de adesão que mantêm o tecido organizado. Uma das mais importantes é a E-caderina, uma proteína que funciona como uma cola molecular entre as células epiteliais — o tipo de célula que reveste órgãos como a mama, o pulmão ou o cólon. Muitos cânceres epiteliais perdem essa cola à medida que se tornam mais invasivos. Essa perda está intimamente ligada a um programa celular mais amplo chamado transição epitelial-mesenquimal, ou EMT. Durante a EMT, uma célula cancerosa troca sua identidade estável e estruturada por uma identidade mais solta e móvel, um pouco como uma loja fixa que de repente adquire a capacidade de se desmontar e mudar de lugar. As células que passam por essa mudança se tornam mais capazes de atravessar o tecido ao redor e penetrar nos vasos próximos. A EMT é considerada uma das etapas mais precoces e importantes do processo de disseminação, embora o grau e a reversibilidade com que cada célula passa por ela provavelmente variem.

Por que novos vasos sanguíneos possibilitam a fuga

Os tumores atingem cedo um limite físico: células que estão a mais de uma fração de milímetro de um vaso sanguíneo não conseguem obter oxigênio e nutrientes suficientes para continuar crescendo. Superar esse limite exige angiogênese, o crescimento de novos vasos sanguíneos dentro do tumor, um processo cuja importância foi apresentada pela primeira vez no trabalho fundamental de Judah Folkman, no início da década de 1970. A angiogênese resolve o problema do crescimento, mas cria um segundo problema. Ela também constrói a própria rota de que as células cancerosas precisam para sair. Os vasos novos e frequentemente desorganizados de um tumor oferecem às células uma via para entrar na corrente sanguínea a partir de um tecido que, de outra forma, as manteria contidas. O crescimento e a disseminação acabam dependendo do mesmo processo subjacente, em vez de serem dois problemas separados.

As baixas probabilidades da jornada

Quando entram na corrente sanguínea, as células cancerosas se tornam células tumorais circulantes, e sua situação rapidamente se torna precária. O fluxo sanguíneo, a atividade imunológica e o estresse físico de estarem soltas dentro de um vaso matam a grande maioria delas. A metástase foi descrita como um processo notavelmente ineficiente exatamente por esse motivo: apenas uma fração minúscula das células tumorais circulantes que deixam um tumor sobrevive tempo suficiente para sair de um vaso, quanto mais para crescer e formar um novo tumor. Uma célula que sobrevive ainda precisa sair para um novo tecido e então se dividir repetidamente em um ambiente completamente diferente daquele de onde veio. A maioria também falha nessa etapa final, um pouco como uma semente que cai em uma floresta, onde apenas algumas aterrissam em um local com condições adequadas para germinar.

Não em qualquer lugar: por que alguns órgãos são alvos preferenciais

Os cânceres não se disseminam de maneira aleatória. Certos cânceres apresentam uma forte tendência a aparecer posteriormente em determinados órgãos, com uma frequência muito maior do que aquela que o fluxo sanguíneo, por si só, poderia explicar. Esse padrão é conhecido há muito tempo, em certo sentido. Ele foi documentado pela primeira vez em 1889 pelo cirurgião Stephen Paget, que estudou registros de autópsias de mulheres com câncer de mama e observou que os tumores secundários se concentravam em órgãos específicos. Ele propôs o que ainda é chamado de ideia da “semente e do solo”: uma célula cancerosa circulante, a semente, só consegue crescer onde o tecido local, o solo, oferece condições para isso. Mais de um século de pesquisas posteriores, incluindo trabalhos que revisitaram formalmente essa ideia no início dos anos 2000, reforçou esse quadro básico e acrescentou detalhes sobre o que, de fato, torna um tecido receptivo ou não. Essa preferência por determinados órgãos é uma das razões pelas quais o padrão provável de disseminação de um câncer às vezes pode ser antecipado antes que aconteça.

Preparando o terreno antes da chegada das células cancerosas

Pesquisas mais recentes levaram a ideia da semente e do solo um passo adiante, sugerindo que o solo não é simplesmente encontrado, mas pode ser parcialmente preparado com antecedência. Os sinais liberados por um tumor primário parecem capazes de viajar até órgãos distantes e alterar o tecido nesses locais, em alguns experimentos até mesmo antes da chegada de qualquer célula cancerosa, criando o que os pesquisadores chamam de nicho pré-metastático. Um mecanismo proposto envolve células derivadas da medula óssea recrutadas para um futuro local metastático, aparentemente preparadas pelos sinais distantes do tumor para tornar esse local mais receptivo. Outro mecanismo envolve pequenos pacotes portadores de sinais, liberados pelas células tumorais, que viajam até tecidos distantes e, em alguns modelos experimentais, parecem capazes de redirecionar os locais para os quais o câncer se disseminará posteriormente. Ambas as ideias vêm principalmente de estudos pré-clínicos e mecanísticos; portanto, devem ser entendidas como uma área de pesquisa ativa e em evolução, e não como um fato clínico estabelecido.

Estabelecendo-se e, às vezes, esperando por anos

Uma célula tumoral circulante que sobrevive à viagem e sai para um novo tecido ainda não terminou de se adaptar. Muitas parecem reverter o programa de mobilidade que as levou até ali, recuperando a aderência e a estrutura de uma célula epitelial estável. Essa reversão pode ajudar uma célula dispersa e móvel a se comportar mais como as células que normalmente formam os órgãos. Isso é mais uma evidência de que o estado móvel adotado pelas células cancerosas no início da disseminação não é uma mudança de sentido único; as células parecem capazes de entrar nesse estado e sair dele conforme as exigências de cada etapa da jornada, embora o processo observado nos pacientes provavelmente seja mais variado do que qualquer modelo simplificado consegue representar.

Nem toda célula que chega a um novo órgão cresce imediatamente. Algumas entram em um estado dormente, vivas, mas sem se dividir, às vezes por anos. Essa dormência tumoral ajuda a explicar uma das características mais inquietantes da metástase: o câncer que retorna muito tempo depois de o tratamento aparentemente ter sido bem-sucedido, ocasionalmente uma década ou mais tarde. O que mantém uma célula dormente inativa e o que finalmente desencadeia seu crescimento ainda é apenas parcialmente compreendido. Os pesquisadores estão mapeando ativamente os sinais envolvidos, mas o momento e os gatilhos ainda não são previsíveis para nenhum paciente individual.

Um quadro incompleto, mas com consequências reais

Considerada em conjunto, a metástase se parece menos com um evento único e mais com uma pista de obstáculos. Uma célula cancerosa precisa se desprender, sobreviver, chegar a um local receptivo e, às vezes, permanecer em silêncio antes de se tornar um segundo tumor que um exame de imagem consiga detectar. Cada etapa descrita aqui — invasão, circulação, direcionamento para órgãos, preparação do nicho e dormência — é um ponto em que o processo geralmente falha, exatamente por isso a metástase é rara em relação ao número de células que um tumor libera. Essa também é a razão pela qual essas etapas são estudadas separadamente: aquilo que permite a uma célula escapar de um tumor não é necessariamente o que permite que ela sobreviva em outro local, nem o que eventualmente a desperta. Grande parte disso continua sendo uma área ativa de pesquisa, especialmente os sinais mais precoces de preparação dos órgãos distantes e a biologia da dormência; conclusões firmes sobre o momento ou os gatilhos em pacientes reais ainda estão fora de alcance.