Como os tumores constroem seu próprio suprimento de sangue para continuar crescendo

Um tumor sólido formado por apenas alguns milhares de células pode sobreviver tranquilamente por conta própria. Mas, quando cresce além de alguns milímetros de diâmetro, algo muda. As células enterradas profundamente no tumor deixam de receber oxigênio e nutrientes suficientes e não conseguem eliminar seus próprios resíduos. Sem um novo suprimento de sangue, o crescimento simplesmente para nesse ponto — um limite descrito pela primeira vez pelo cirurgião e pesquisador Judah Folkman, que argumentou que os tumores não poderiam continuar crescendo sem recrutar seus próprios vasos sanguíneos.

Essa observação inicial se tornou a base de uma das ideias mais importantes da biologia do câncer: os tumores não apenas crescem; eles constroem ativamente a infraestrutura que lhes permite continuar crescendo. Esse processo é chamado de angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos já existentes. Para um tumor, não se trata de um efeito colateral do crescimento. É algo mais próximo de uma necessidade.

O mecanismo que transforma um tumor dormente em um tumor ativo

Muitos tumores iniciais permanecem quietos por algum tempo em um estado que os pesquisadores descrevem como dormente e pouco vascularizado. As células se dividem, mas o crescimento é lento e autolimitado, aproximadamente equilibrado pela morte de células causada pelo estresse decorrente da falta de oxigênio. Em determinado momento, muitos tumores passam inteiramente para outro estado, no qual novos vasos sanguíneos chegam em grande quantidade e o crescimento se acelera acentuadamente.

Essa transição é conhecida como mecanismo angiogênico. Ela marca o momento em que o tumor deixa de ser limitado pelo próprio suprimento sanguíneo e começa a construir ativamente mais vasos. Esse mecanismo não é acionado em um momento fixo. Ele depende de um equilíbrio variável entre sinais que estimulam o crescimento dos vasos e sinais que o suprimem — um equilíbrio que pode mudar em momentos diferentes em tumores diferentes.

Como um tumor privado de oxigênio pede novos vasos sanguíneos

O gatilho dessa mudança costuma ser simples: falta de oxigênio. À medida que o tumor cresce além do suprimento sanguíneo existente, o tecido em seu centro se torna hipóxico, ou seja, fica privado de oxigênio. As células percebem isso e respondem ativando uma proteína chamada HIF-1α, que funciona como um sistema de alarme para baixos níveis de oxigênio. Uma vez ativada, a HIF-1α ativa um conjunto de genes que ajudam o tumor a se adaptar, incluindo o gene de uma proteína de sinalização chamada VEGF, sigla em inglês para fator de crescimento endotelial vascular.

O VEGF atua alcançando as células endoteliais — a fina camada de células que reveste o interior de todos os vasos sanguíneos — e instruindo-as a se dividir, migrar e se organizar em novos ramos de vasos. Imagine um bairro que continua se expandindo até que sua rede viária original não consiga mais acompanhá-lo: o VEGF é, essencialmente, o pedido do tumor por mais estradas. Essa cadeia hipóxia–HIF-1α–VEGF é um dos fatores mais bem caracterizados da angiogênese tumoral, embora funcione em conjunto com outros sinais que também podem impulsionar essa mudança.

Por que a angiogênese é considerada uma característica marcante do câncer

Como quase todos os tumores sólidos acabam precisando dessa capacidade, a angiogênese é considerada uma das características que definem e possibilitam o câncer, ao lado de elementos como a divisão celular descontrolada e a capacidade de invadir tecidos próximos. Essa perspectiva é importante porque muda a forma como o processo é compreendido. A angiogênese não é uma peculiaridade de alguns poucos tipos agressivos de câncer. É uma capacidade que a maioria dos tumores sólidos precisa adquirir em algum momento para crescer além de um tamanho muito limitado — e é por isso que ela tem sido tratada como um alvo terapêutico, e não apenas como uma curiosidade biológica.

Vasos sanguíneos construídos às pressas

Os vasos que um tumor constrói dessa maneira não têm a mesma aparência nem funcionam como os vasos sanguíneos normais. A vasculatura normal é organizada, seguindo uma hierarquia de vasos maiores e menores, com paredes uniformes e bem ajustadas. Já os vasos tumorais tendem a ser permeáveis, tortuosos e mal organizados, ramificando-se de forma irregular e frequentemente terminando em becos sem saída. As pesquisas que mapearam esse processo, associadas em parte ao trabalho de Rakesh Jain, mostraram que essa desorganização não é um detalhe menor. Ela significa que o fluxo sanguíneo dentro do tumor é irregular, que a distribuição de oxigênio continua desigual mesmo depois da formação de novos vasos e que os medicamentos transportados pelo sangue podem ter dificuldade para alcançar uniformemente todas as partes do tumor.

Isso levou à ideia de normalização vascular, segundo a qual certos tratamentos, em alguns casos e durante períodos limitados, podem conduzir os vasos tumorais a uma estrutura mais normal, em vez de simplesmente destruí-los. As implicações práticas dessa ideia ainda estão sendo investigadas, mas ela reformula o fluxo sanguíneo anormal como algo que talvez possa ser corrigido, e não apenas bloqueado.

Transformando uma descoberta biológica em tratamento

A descoberta de que o VEGF impulsiona o crescimento dos vasos sanguíneos tumorais levou diretamente ao desenvolvimento de medicamentos concebidos para bloqueá-lo. O bevacizumabe, um anticorpo que neutraliza o VEGF antes que ele possa alcançar as células endoteliais, foi testado em um estudo histórico sobre câncer colorretal metastático, no qual sua adição à quimioterapia padrão melhorou os resultados dos pacientes em comparação com a quimioterapia isolada. Esse resultado ajudou a estabelecer a terapia antiangiogênica como uma estratégia de tratamento real, e não apenas como um conceito de laboratório; atualmente, medicamentos que bloqueiam o VEGF são usados em vários tipos de câncer.

É importante ser preciso sobre o que isso significa. Esses medicamentos atuam privando o tumor dos novos vasos sanguíneos de que ele precisa, e não atacando diretamente as células cancerosas. Eles não são eficazes para todos os tipos de câncer e, em geral, são usados junto com outros tratamentos, e não em substituição a eles.

Por que o efeito costuma desaparecer

Os medicamentos antiangiogênicos nem sempre continuam funcionando indefinidamente. Os tumores podem desenvolver resistência por várias vias distintas: alguns passam a produzir outros sinais que estimulam a formação de vasos sanguíneos e que não dependem do VEGF; alguns se tornam melhores em sobreviver com o oxigênio que já têm; e alguns recrutam vasos sanguíneos por mecanismos totalmente alternativos. Como existem vários caminhos para a resistência, bloquear um único sinal raramente interrompe o processo de forma permanente.

Essa multiplicidade é parte do motivo pelo qual a terapia antiangiogênica, apesar de sua elegância conceitual, não se tornou uma cura por si só. Ela continua sendo uma entre várias ferramentas, mais útil quando seus limites são compreendidos, e não quando suas capacidades são exageradas. Ainda é uma questão em aberto na área saber se estratégias futuras conseguirão bloquear simultaneamente um número suficiente dessas rotas de escape para tornar o efeito mais duradouro.