Por que os homens têm câncer com mais frequência do que as mulheres: o que mostram as pesquisas

Em quase todos os países com registros confiáveis de câncer, os homens são diagnosticados com câncer com mais frequência do que as mulheres. Isso não diz respeito apenas aos cânceres ligados aos órgãos reprodutivos, que obviamente diferem entre os sexos. Mesmo quando esses cânceres são excluídos da contagem, os homens ainda apresentam uma taxa geral mais alta de novos diagnósticos de câncer, uma medida que os pesquisadores chamam de taxa de incidência. Essa diferença é documentada há décadas, mas foi somente nos últimos quinze anos, aproximadamente, que a ciência começou a explicar por que ela existe.

Qual é o tamanho da diferença e onde ela aparece com mais frequência?

O tamanho da diferença entre homens e mulheres não é igual para todos os tipos de câncer. Em alguns, ela mal é perceptível. Em outros, os homens são diagnosticados várias vezes mais do que as mulheres. Análises em larga escala de dados de registros de câncer constataram que o câncer de bexiga, o câncer de esôfago e o câncer de fígado estão entre os tipos com maior diferença entre os sexos, afetando os homens com muito mais frequência do que as mulheres, mesmo quando os fatores de risco conhecidos são considerados. Outros cânceres, incluindo muitos dos tipos mais comuns, mostram um excesso masculino menor, mas ainda consistente.

Essa variação é, por si só, uma pista. Se a explicação fosse algo simples e uniforme, como o fato de os homens serem simplesmente maiores ou viverem mais, em média, a diferença seria aproximadamente semelhante entre os tipos de câncer. Em vez disso, ela varia amplamente, o que aponta para múltiplos mecanismos específicos de cada câncer, e não para uma única causa universal.

O estilo de vida e as exposições explicam parte, mas não tudo

Parte da explicação é direta. Historicamente, os homens fumaram mais, consumiram mais álcool e trabalharam em empregos com maior exposição a carcinógenos industriais do que as mulheres, e os três fatores são reconhecidamente responsáveis por aumentar o risco de câncer. Uma análise detalhada de 2022, que estimou quanto da diferença entre os sexos poderia ser explicado por esses fatores, constatou que eles respondem por uma parcela significativa da disparidade em alguns cânceres, especialmente aqueles fortemente relacionados ao tabaco e ao álcool.

Mas a mesma análise constatou que os fatores de risco comportamentais e ambientais conhecidos deixam grande parte da diferença sem explicação, especialmente em cânceres como os de fígado e bexiga. Em outras palavras, mesmo um homem e uma mulher com históricos idênticos de tabagismo, hábitos de consumo de álcool e exposições ocupacionais não teriam necessariamente exatamente o mesmo risco de câncer. Algo além do comportamento está contribuindo, e esse algo parece estar enraizado na biologia básica: os cromossomos, os hormônios e os sistemas imunológicos que diferem entre homens e mulheres desde o nascimento.

Uma vantagem oculta presente no cromossomo X

Uma pista está em uma particularidade básica da genética feminina. As mulheres carregam dois cromossomos X, enquanto os homens carregam um X e um Y. No início do desenvolvimento, um dos dois cromossomos X da mulher é, em grande parte, desativado em cada célula, em um processo chamado inativação do X, para que as mulheres não acabem com o dobro da dose normal de genes ligados ao X. Mas essa desativação é incompleta. Vários genes permanecem ativos nas duas cópias, escapando efetivamente da inativação.

Isso é importante porque vários genes supressores de tumores — genes que normalmente funcionam como freios para o crescimento celular anormal — estão localizados no cromossomo X. Pesquisas que mapearam esses genes que escapam da inativação constataram que as mulheres podem carregar uma cópia reserva funcional de certos supressores de tumores que os homens simplesmente não têm, já que os homens possuem apenas um cromossomo X desde o início. É como ter uma chave sobressalente para uma fechadura: se uma cópia do gene for danificada ou silenciada, a segunda cópia às vezes ainda pode desempenhar sua função. Os homens, com apenas um cromossomo X, não têm essa reserva.

O que acontece quando os homens perdem parte do cromossomo Y

O cromossomo Y tem sua própria história, que se desenrola com o envelhecimento. À medida que os homens envelhecem, ocorre uma alteração surpreendentemente comum em algumas de suas células sanguíneas: uma parcela das células perde completamente o cromossomo Y. Isso é conhecido como perda em mosaico do cromossomo Y, ou mLOY, porque apenas uma fração, e não todas, as células de um homem é afetada.

O trabalho liderado pelo grupo do geneticista Jan Dumanski mostrou inicialmente que homens com níveis mais altos dessa perda do cromossomo Y no sangue tinham menor sobrevida e um risco significativamente maior de receber um diagnóstico de câncer, em vários tipos de câncer, em comparação com homens cujas células sanguíneas mantinham o cromossomo Y. Um estudo relacionado da mesma rede de pesquisa constatou que o tabagismo, um dos poucos fatores modificáveis associados ao fenômeno, também estava relacionado a taxas mais altas de perda do cromossomo Y. Em conjunto, essas descobertas sugerem que a mLOY pode ser um marcador biológico de envelhecimento acelerado nas células sanguíneas — um marcador que é exclusivo dos homens simplesmente porque as mulheres não têm um cromossomo Y a perder.

Hormônios, inflamação e o sistema imunológico

Os hormônios sexuais também deixam marcas no risco de câncer muito além dos órgãos reprodutivos. Em estudos laboratoriais sobre câncer de fígado, constatou-se que os hormônios sexuais masculinos promovem a produção de uma molécula de sinalização inflamatória chamada IL-6 por meio de uma via relacionada à sinalização do receptor de andrógeno, o sistema de comunicação celular ativado por hormônios masculinos como a testosterona. Pesquisas do laboratório de Michael Karin mostraram que essa inflamação impulsionada por hormônios ajudou a explicar por que o câncer de fígado se desenvolveu com mais frequência e de forma mais agressiva em camundongos machos do que em fêmeas. O estrogênio, por outro lado, pareceu atenuar essa mesma via inflamatória, oferecendo um mecanismo plausível para explicar por que o câncer de fígado humano também apresenta um forte predomínio masculino.

O próprio sistema imunológico se comporta de maneira diferente entre os sexos, de formas que podem ampliar a proteção para além do fígado. Em geral, as mulheres desenvolvem respostas imunes inatas e adaptativas mais fortes do que os homens, um padrão que se acredita estar parcialmente relacionado à dose extra de certos genes imunológicos ligados ao X que escapam da inativação. Como a vigilância imunológica — o patrulhamento rotineiro do organismo em busca de células anormais ou cancerosas — depende em grande medida dessas mesmas vias imunológicas, um sistema imunológico mais vigilante poderia ajudar a explicar parte da razão pela qual as mulheres recebem, em geral, menos diagnósticos de cânceres não relacionados aos órgãos reprodutivos.

O sexo também afeta a forma como o tratamento funciona?

Essas diferenças biológicas não necessariamente deixam de ser relevantes depois que o câncer é diagnosticado. Uma revisão sistemática e uma metanálise de estudos sobre imunoterapia constataram que o benefício desses tratamentos diferiu em certa medida entre homens e mulheres, embora o padrão não tenha sido consistente em todos os tipos de câncer ou em todos os medicamentos estudados. Isso não significa que um dos sexos responda mal à imunoterapia. Significa que o tamanho do benefício, em média nos estudos analisados, não foi idêntico entre os grupos. Os pesquisadores ainda estão tentando determinar quais fatores biológicos, incluindo as diferenças imunológicas descritas acima, podem explicar isso.

Um padrão com muitos fatores contribuintes

Revisões mais amplas da biologia do câncer descrevem diferenças entre os sexos que vão além dos hormônios e cromossomos, envolvendo vias básicas de sinalização celular e metabólicas que funcionam de maneira diferente nas células masculinas e femininas desde os primeiros estágios do desenvolvimento. Isso é compatível com um padrão mais amplo observado nas doenças humanas: a própria arquitetura genética — a estrutura subjacente de como os genes se relacionam com o risco de doença — frequentemente difere entre os sexos de maneiras que refletem distinções evolutivas e genômicas profundas entre homens e mulheres, e não apenas a exposição a hormônios na idade adulta.

Nada disso significa que determinado homem esteja destinado a desenvolver câncer ou que determinada mulher esteja protegida contra ele. Esses são padrões populacionais, não previsões individuais, e há muitas exceções, incluindo homens que desenvolvem câncer de mama e mulheres que desenvolvem cânceres mais tipicamente associados aos homens. O que as evidências mostram é que a diferença no câncer entre homens e mulheres não é um único enigma com uma única resposta. É uma questão composta por várias camadas, formada pela genética presente desde a concepção, pela sinalização hormonal ao longo da vida, pela função imunológica e pela influência independente do comportamento e do ambiente, enquanto os pesquisadores ainda trabalham para entender exatamente como esses fatores se cruzam em cada tipo de câncer.