Câncer de fígado: por que a doença hepática crônica prepara o terreno para os tumores

O câncer de fígado é, na verdade, duas doenças diferentes que por acaso afetam o mesmo órgão. A maioria dos casos é de carcinoma hepatocelular, ou HCC, que começa nas principais células funcionais do fígado, responsáveis por filtrar o sangue e produzir proteínas. Uma parcela menor corresponde ao colangiocarcinoma, que começa nos finos ductos que transportam a bile para fora do fígado. Os dois cânceres têm causas diferentes, crescem de maneiras diferentes e são tratados de formas diferentes; portanto, considerá-los intercambiáveis é um erro. Este artigo se concentra principalmente no HCC, pois ele representa a grande maioria dos casos de câncer primário do fígado e é a forma mais respaldada pelas evidências discutidas aqui.

A frequência do câncer de fígado e o número de mortes que ele causa variam enormemente entre as regiões do mundo. As taxas acompanham de perto os padrões locais de hepatite viral, consumo de álcool e doenças metabólicas. Por isso, o câncer de fígado parece um problema muito diferente em diferentes partes do mundo. Entender essa distribuição geográfica significa compreender o que realmente danifica o fígado ao longo do tempo. Na grande maioria dos casos de HCC, o câncer não surge em um órgão saudável. Ele se desenvolve em um fígado que já foi lesionado durante anos, muitas vezes décadas, antes de qualquer tumor se formar.

É em um fígado com cicatrizes que a maioria dos tumores se instala

A cirrose é uma cicatrização grave e prolongada do fígado. Ela se desenvolve após anos de lesões repetidas, causadas por infecção, álcool ou acúmulo de gordura, e está presente na grande maioria das pessoas que desenvolvem HCC. Pense na pele que é cortada repetidamente no mesmo local: com o tempo, a cicatrização contínua deixa um tecido cicatricial espesso e desorganizado, em vez de uma pele lisa. O fígado reage à lesão crônica da mesma maneira, substituindo as células danificadas repetidamente.

Esse ciclo constante de lesão e reparo é perigoso porque cada rodada de divisão celular oferece uma oportunidade para ocorrer um erro de cópia. A maioria desses erros é inofensiva ou é identificada pelos próprios sistemas de reparo da célula. Mas, ao longo de anos e em um número suficiente de células em divisão, um erro acaba atingindo o gene errado — um gene que controla o crescimento ou a divisão — e uma linhagem celular cancerosa começa a se formar. É por isso que a própria cirrose, independentemente do que a tenha causado originalmente, funciona como o maior fator de risco conhecido para HCC.

As causas subjacentes: infecção, álcool e um fator mais recente

A infecção crônica pelo vírus da hepatite B ou pelo vírus da hepatite C é uma das principais causas de HCC no mundo, responsável por uma grande parcela dos casos em regiões onde essas infecções são comuns. Os dois vírus podem inflamar silenciosamente o fígado durante décadas, muitas vezes sem sintomas evidentes, conduzindo-o lentamente à cirrose e criando um terreno favorável ao desenvolvimento do câncer. O consumo intenso e prolongado de álcool é outra via reconhecida há muito tempo para o mesmo desfecho: provoca cicatrizes no fígado por um mecanismo diferente, mas leva a um risco semelhante.

Um fator mais recente e em rápido crescimento é a doença hepática gordurosa não alcoólica, ou NAFLD, e sua forma mais grave, a esteato-hepatite não alcoólica, conhecida como NASH. Ambas envolvem o acúmulo de gordura no tecido hepático, frequentemente associado à obesidade e ao diabetes tipo 2, e estão se tornando mais comuns à medida que essas condições aumentam no mundo todo. O que torna a NAFLD e a NASH particularmente importantes é que elas podem levar ao HCC mesmo em pessoas que não desenvolveram cirrose completa, ao contrário da maioria das outras causas. Esse detalhe é importante para as decisões de rastreamento, pois o risco de câncer de fígado nem sempre pode ser descartado apenas porque a cirrose não foi diagnosticada.

A hepatite B tem uma vantagem que as outras causas não têm: ela pode ser prevenida com uma vacina. Um estudo histórico que acompanhou crianças vacinadas em Taiwan, onde o vírus já foi extremamente comum, constatou que um programa nacional de vacinação contra a hepatite B foi seguido por uma queda significativa nas taxas de câncer de fígado na infância. Foi uma das primeiras vezes que se demonstrou, no mundo real, que uma vacina contra uma infecção poderia reduzir as taxas de câncer. O estudo continua sendo uma referência para mostrar como a prevenção mais upstream, no nível da infecção, pode acabar se traduzindo em menos diagnósticos de câncer.

O que dá errado dentro da célula

Por trás dessas causas externas, o HCC apresenta um conjunto relativamente característico de alterações genéticas internas. A mais frequente envolve um gene chamado TERT, encontrado em uma região conhecida como seu promotor — o "interruptor" genético que controla o nível de atividade do gene. Mutações nessa região tornam o TERT excepcionalmente ativo, mantendo as células capazes de se dividir indefinidamente em vez de envelhecerem e pararem, uma característica de que as células cancerosas geralmente precisam para continuar crescendo. Além das alterações no TERT, outras mutações recorrentes afetam genes que normalmente restringem o crescimento celular ou controlam a forma como as células respondem a sinais internos. A perda desse controle ajuda o tumor a se estabelecer e crescer. Essas alterações genéticas não surgem da noite para o dia. Elas se acumulam gradualmente, o que é compatível com a forma como o HCC normalmente se desenvolve ao longo de anos de lesão hepática crônica, e não de maneira súbita.

Por que ainda é difícil detectá-lo precocemente

Os tumores hepáticos em estágio inicial raramente causam sintomas, portanto a detecção depende da busca ativa por eles em pessoas que já se sabe estarem em risco, principalmente aquelas com cirrose. O exame de sangue mais utilizado é a alfafetoproteína, ou AFP, uma proteína que às vezes está elevada quando há câncer de fígado. A AFP é barata e amplamente disponível, mas não detecta uma proporção significativa dos tumores iniciais e também pode aumentar por motivos não relacionados ao câncer, o que limita o quanto ela pode ser usada isoladamente.

Por causa dessas limitações, a AFP geralmente é combinada com exames regulares de ultrassonografia do fígado em pessoas com cirrose. Evidências que reúnem resultados de vários estudos de vigilância constataram que o monitoramento regular por ultrassom, com ou sem AFP, está associado à detecção de tumores em estágios mais precoces e pode melhorar a sobrevida em comparação com a ausência total de monitoramento. O benefício não é garantido para todos os pacientes, e a vigilância funciona melhor como um hábito contínuo, e não como um exame único. Ainda assim, para pessoas que já vivem com cirrose, ela representa uma das ferramentas mais práticas disponíveis antes do aparecimento dos sintomas.

Tratamento do câncer de fígado: adaptar a abordagem ao estágio

Como o HCC geralmente surge em um fígado já danificado, as decisões de tratamento precisam considerar duas coisas: o próprio tumor e quanto de função hepática saudável permanece. Isso faz com que o cuidado do câncer de fígado dependa de maneira incomum da saúde geral do fígado, e não apenas do câncer. Para pacientes com doença em estágio inicial e cirrose significativa, remover completamente o fígado doente por meio de um transplante pode resolver os dois problemas ao mesmo tempo.

Um estudo histórico constatou que pacientes selecionados de acordo com limites específicos de tamanho e número de tumores, hoje conhecidos como critérios de Milão, apresentaram sobrevida favorável a longo prazo após o transplante. Seus desfechos foram comparáveis aos de receptores de transplante que não tinham câncer. Essa constatação, estabelecida por Mazzaferro e colaboradores, transformou a forma como a elegibilidade para transplante é definida e continua sendo a base para a seleção de pacientes atualmente.

Para tumores que não podem ser removidos cirurgicamente, mas que não se disseminaram para além do fígado, existe um procedimento chamado quimioembolização transarterial, ou TACE. Ele administra quimioterapia diretamente nos vasos sanguíneos que alimentam o tumor e, ao mesmo tempo, interrompe seu suprimento de sangue. Um estudo randomizado que comparou essa abordagem com cuidados voltados apenas aos sintomas encontrou uma vantagem clara de sobrevida para pacientes selecionados, estabelecendo a TACE como uma opção padrão para a doença em estágio intermediário.

Quando o câncer se disseminou para além do fígado, ou quando a cirurgia e os tratamentos localizados já não são opções, a terapia medicamentosa sistêmica se torna a principal abordagem. O sorafenibe bloqueia simultaneamente várias proteínas de sinalização relacionadas ao crescimento. Foi a primeira terapia sistêmica a demonstrar prolongar a sobrevida no HCC avançado, um resultado que abriu caminho para o tratamento medicamentoso de um câncer que antes se considerava ter poucas opções além dos procedimentos locais. Mais recentemente, medicamentos que atuam por meio do sistema imunológico, amplamente conhecidos como inibidores de checkpoint imunológico, passaram a fazer parte do cenário terapêutico da doença avançada. Eles refletem uma mudança mais ampla em direção a ajudar o sistema imunológico a reconhecer os tumores, em vez de atacar diretamente o tumor com quimioterapia. A escolha do tratamento depende, em última análise, do estágio do tumor, da função hepática e da saúde geral — decisões tomadas individualmente por uma equipe especializada, e não por uma fórmula fixa.

O que as evidências nos mostram

O fio condutor entre as causas, a genética e o tratamento do HCC é a própria história de lesões do fígado. Infecção viral, álcool e doenças metabólicas levam ao mesmo destino de dano crônico, reparo repetido e, por fim, erros genéticos que permitem que um tumor se estabeleça. Essa via compartilhada também explica por que a prevenção tem um potencial tão grande. A vacinação contra a hepatite, o tratamento de infecções virais existentes e o controle das doenças metabólicas atuam em etapas anteriores do processo, embora nenhum deles possa desfazer um câncer que já se formou.

A detecção continua sendo genuinamente difícil, pois as ferramentas disponíveis atualmente, embora úteis, ainda deixam de identificar alguns casos ou geram falsos alarmes. O tratamento passou de uma situação de praticamente nenhuma opção para a doença avançada, uma geração atrás, para um conjunto de abordagens organizadas por estágio e função hepática. O que continua sem resposta é a melhor forma de detectar e tratar o número crescente de casos relacionados à doença hepática gordurosa em pessoas sem cirrose. Esse é um padrão que a área ainda está trabalhando para compreender plenamente.