Длительный почти полный ответ на пембролизумаб в сочетании с химиотерапией при BRAF-диком типе рака щитовидной железы

Источник не сообщает возраст или пол пациента. У пациента был диагностирован анапластический рак щитовидной железы с BRAF V600E диким типом (без этой специфической мутации) и положительным статусом PD-L1; при иммуногистохимическом исследовании показатель доли опухолевых клеток (tumor proportion score, TPS) составил 80%, то есть положительное окрашивание этого белка контрольной точки иммунного ответа наблюдалось в 80% опухолевых клеток.

В описании случая сообщается о сохранении или рецидиве заболевания после хирургического лечения анапластического рака щитовидной железы. Конкретные сведения о хирургическом вмешательстве, распространённости заболевания при рецидиве и симптомах в доступном источнике не приведены.

Молекулярное исследование показало, что опухоль имеет BRAF V600E дикий тип, то есть не несёт этой распространённой активирующей мутации, выявляемой у части пациентов с анапластическим раком щитовидной железы. При иммуногистохимическом исследовании PD-L1 показатель доли опухолевых клеток составил 80%, что классифицирует опухоль как PD-L1-положительную с высокой экспрессией. Стадия рака и конкретный гистологический подтип в источнике дополнительно не описаны.

Пациенту была выполнена операция, после которой было выявлено сохранение или рецидив заболевания. Затем последовало лечение мульти-тирозинкиназным ингибитором — пероральным препаратом, одновременно блокирующим несколько ферментов, передающих сигналы роста; конкретный препарат в источнике не назван. После прогрессирования заболевания на фоне этой терапии пациент начал получать пембролизумаб — антитело, блокирующее белок иммунной контрольной точки PD-1 и помогающее иммунной системе атаковать опухолевые клетки, — в сочетании с химиотерапевтическими препаратами nab-паклитакселом и карбоплатином.

После начала комбинированной терапии пембролизумабом, nab-паклитакселом и карбоплатином в описании случая сообщается о почти полном ответе, то есть уменьшении опухолевой массы до очень небольшого остаточного объёма без её полного исчезновения по данным визуализации или клинической оценки. Конкретные количественные измерения опухоли или результаты визуализирующих исследований в доступном источнике не приведены.

Почти полный ответ сохранялся более 30 месяцев наблюдения. В источнике сообщается, что профиль безопасности трёхкомпонентной схемы был приемлемым, однако конкретные нежелательные явления и степени их тяжести не описаны.

Биологические особенности этого случая включают два признака, зафиксированных одновременно, но не связанных между собой с точки зрения механизма имеющимися данными: статус BRAF V600E дикого типа и высокую экспрессию PD-L1. Геномные исследования анапластического рака щитовидной железы с BRAF диким типом описывают альтернативные драйверы, такие как RAS, TP53, PIK3CA, промотор TERT и изменения в пути PI3K/AKT/mTOR, что отличает этот молекулярный подтип от опухолей с мутацией BRAF, для лечения которых могут применяться ингибиторы BRAF/MEK. Этот геномный контекст помогает объяснить использование неселективного мульти-тирозинкиназного ингибитора вместо препарата, направленного на конкретный драйвер, а также последующую неэффективность такой терапии, хотя имеющиеся данные непосредственно не демонстрируют механизм этой неэффективности. Последующий почти полный ответ на пембролизумаб в сочетании с nab-паклитакселом и карбоплатином согласуется с совокупностью данных — полученных при применении другого препарата анти-PD-1 при анапластическом раке щитовидной железы и при лечении других типов опухолей, отобранных по PD-L1, комбинациями пембролизумаба с химиотерапией, — согласно которым высокая экспрессия PD-L1 может сопровождаться выраженным и длительным ответом на схемы, основанные на блокаде иммунных контрольных точек. Однако обзор данных по разным показаниям показал, что иммуногистохимическое исследование PD-L1 непоследовательно предсказывает ответ при различных одобренных вариантах применения ингибиторов контрольных точек, а отдельные данные свидетельствуют о том, что описанный при папиллярном раке щитовидной железы путь, связывающий передачу сигналов BRAF с повышением экспрессии PD-L1, не имеет очевидной применимости к этой опухоли с BRAF диким типом. В совокупности эти данные совместимы с моделью, согласно которой высокая экспрессия PD-L1 могла способствовать этому длительному ответу посредством механизма, отличного от иммунного уклонения, обусловленного BRAF, но не подтверждают такую модель.

Этот случай иллюстрирует благоприятный исход в ситуации, когда геномные и иммунологические особенности лишь частично объясняют наблюдавшийся результат. Отсутствие терапевтически значимой мутации BRAF V600E исключило один из возможных подходов — ингибирование BRAF/MEK, которое обеспечивало высокие показатели ответа при анапластическом раке щитовидной железы с мутацией BRAF, — и направило лечение сначала в сторону более широкого таргетного, а затем иммунного подхода. Последующее сочетание пембролизумаба с nab-паклитакселом и карбоплатином косвенно поддерживается аналогичными схемами при других PD-L1-положительных опухолях, где химиотерапия на основе препаратов платины или таксанов в сочетании с блокадой контрольных точек улучшала исходы по сравнению с одной химиотерапией, однако ни одно из этих данных не получено при анапластическом раке щитовидной железы, и ни в одном выявленном исследовании не изучалась именно эта трёхкомпонентная комбинация при данном типе опухоли. Высокий показатель PD-L1 является возможным фактором, способствовавшим глубине и длительности наблюдаемого ответа, что согласуется с данными корзинного исследования блокады PD-1 при этом же типе рака, однако более широкая литература о PD-L1 как биомаркере при разных видах рака показывает, что он является несовершенным предиктором, а отдельные данные по раку щитовидной железы указывают, что иммунная инфильтрация и воспалительная передача сигналов не всегда способствуют ответу на лечение. Поэтому нельзя исключить, что этому исходу способствовали другие недокументированные факторы со стороны опухоли или организма пациента. Этот случай важен как пример длительного ответа при определённом сочетании молекулярных особенностей, а не как подтверждение универсального прогностического правила, связывающего BRAF-дикого типа, PD-L1-положительный статус и результаты трёхкомпонентной химиоиммунотерапии.

Этот анализ основан на одном опубликованном случае, который по своему дизайну не позволяет установить, как часто подобные ответы возникают у сопоставимых пациентов, а также исключить роль случайности или незаявленных клинических факторов, таких как детали предшествующего лечения, сопутствующие заболевания или конкретные дозы химиотерапии, не отражённые в источнике. Значительная часть данных, поддерживающих представленное биологическое обоснование, получена при изучении других типов опухолей (рака лёгкого, рака молочной железы) или другого препарата анти-PD-1 при том же типе рака; экстраполяция между типами опухолей сопряжена с неизбежной неопределённостью из-за известных различий в иммунологических и геномных особенностях разных видов рака. Поиск данных, лежащий в основе этого анализа, был ограничен определённым набором источников и типов доказательств; это не исчерпывающий систематический обзор литературы по иммунотерапии анапластического рака щитовидной железы, и за пределами рассмотренного объёма могут существовать дополнительные релевантные исследования. Поскольку данный текст представляет собой вторичный анализ опубликованного случая, он не позволяет проверить сведения сверх того, что сообщил исходный источник, включая стадию рака, демографические характеристики пациента и конкретные результаты визуализирующих исследований.

Доступное описание случая не содержит рассказа самого пациента о диагнозе, принятии решений относительно лечения, симптомах или качестве жизни во время терапии.