TP53: почему ген — «страж генома» — так часто выходит из строя при раке

Каждый раз, когда ДНК клетки повреждается, необходимо решить, что делать дальше. Должна ли клетка остановиться и восстановить себя? Должна ли она навсегда прекратить делиться? Должна ли погибнуть? Во многом это решение зависит от одного белка — p53, который вырабатывается по инструкциям, содержащимся в гене TP53. p53 работает как транскрипционный фактор — белок, включающий другие гены и отдающий команды остановить деление клетки, восстановить поврежденную ДНК, перейти в неактивное состояние, называемое клеточным старением, или запустить апоптоз — контролируемую форму клеточной смерти. В норме эта реакция включается только тогда, когда клетка подвергается стрессу или повреждению, а не постоянно, поэтому p53 не отличается высокой активностью в обычных здоровых тканях.

Представьте его не как постоянно работающего надзирателя, а скорее как пожарную сигнализацию. В обычный день она молчит, но как только появляется дым, может отключить целый этаж. Та же логика — реагировать на повреждение, а затем возвращаться в исходное состояние — лежит в основе огромного значения p53 для предотвращения рака. Клетка, которая не может подать этот сигнал тревоги, способна продолжать делиться, несмотря на накопившиеся внутри нее повреждения.

Прозвище, которое закрепилось

В 1992 году p53 получил прозвище, пережившее почти все другие метафоры в биологии рака: «страж генома». Это выражение отражает основную функцию p53 — не допускать, чтобы поврежденная ДНК копировалась и передавалась новым клеткам. Каждый раз, когда система срабатывает, клетка с нарушенной ДНК останавливается до того, как успевает разделиться и передать повреждение дальше.

Название закрепилось, потому что описывало реальное явление. При нефункционирующем ответе p53 ошибки в ДНК не обнаруживаются, а накапливаются. Со временем клетка в таком состоянии приобретает геномную нестабильность — состояние, при котором ее генетический материал становится все более подверженным мутациям и структурным нарушениям. Такое постепенное накопление изменений часто становится ранним этапом на пути к раку.

Необычный тип поломки гена

Большинство генов-супрессоров опухолей отключаются примерно так же, как выключатель: мутация удаляет ген или полностью блокирует считывание его информации, и белок просто исчезает. TP53 обычно повреждается иначе. Наиболее распространенные связанные с раком мутации TP53 — это миссенс-мутации, единичные изменения генетического кода белка, которые все же позволяют создать белок полной длины. Такой белок часто имеет неправильную форму, но не исчезает. При многих видах рака он фактически накапливается в опухолевых клетках и оказывается более стабильным, чем нормальный вариант, который он заменил.

Структурные исследования p53, связанного с ДНК, помогли объяснить почему. Многие наиболее распространенные мутации возникают именно в тех участках, где p53 захватывает ДНК, и искажают этот контакт, а не разрушают белок целиком. Поэтому в раковой клетке с мутацией TP53 обычно не бывает полного отсутствия p53. Чаще в ней присутствует стабильный, но неисправный вариант, который находится у «пульта управления», однако не способен выполнять свою работу.

Когда мутантный p53 обращается против клетки

Это различие оказывается гораздо важнее, чем может показаться. Исследования показали, что некоторые мутантные белки p53 не просто перестают выполнять прежнюю работу — они приобретают новые функции. Это описывают как эффект приобретения функции (gain-of-function), при котором мутация наделяет белок новыми, часто вредными свойствами, вместо того чтобы просто лишить его исходной роли.

В лабораторных исследованиях клетки с такими мутантными белками демонстрировали повышенную способность проникать в окружающие ткани, большую склонность распространяться в другие органы и более высокую устойчивость к химиотерапии. Эти свойства выходят за рамки того, что можно было бы ожидать от простой потери защитного белка. Не каждая мутация TP53 ведет себя таким образом, и значение эффектов приобретения функции, вероятно, зависит от конкретной мутации и типа ткани. Тем не менее это меняет представление о мутантном p53: он оказывается не просто отсутствующим защитным фактором, а чем-то ближе к активному участнику развития заболевания.

Тормоз за тормозом

Даже когда сам TP53 полностью нормален, может выйти из строя другой компонент того же пути. Обычно уровень p53 поддерживается низким благодаря белку MDM2, который помечает p53 для уничтожения после того, как угроза миновала. Этот контур обратной связи возвращает уровень p53 к исходному, примерно так же, как термостат выключает отопление после достижения в комнате заданной температуры.

Если MDM2 становится чрезмерно активным или нарушается его собственная регуляция, активность p53 может оказаться подавленной, даже если ген TP53 не поврежден. Отчасти поэтому признаки утраты функции p53 обнаруживаются и в опухолях, в которых нет собственной мутации TP53. «Страж» может быть выключен, даже если сам он не сломан.

Наследственный риск: синдром Ли—Фраумени

Мутации TP53 возникают не только внутри развивающейся опухоли. Они также могут передаваться по наследству. У людей, рождающихся с мутацией TP53 в каждой клетке организма, развивается синдром Ли—Фраумени. Впервые его выявили в семьях с необычно большим числом случаев рака молочной железы, сарком и других видов рака в нескольких поколениях.

У людей с синдромом Ли—Фраумени риск развития рака в течение жизни значительно повышен, а опухоли могут возникать необычно рано — иногда еще в детстве — и за жизнь нередко поражать более одного органа. Этот синдром наглядно показывает, насколько сильно общий риск развития рака может зависеть от одного гена. Однако жизнь с такой наследственной мутацией связана с решениями, которые зависят от семейного анамнеза, доступных вариантов наблюдения и личных обстоятельств. Поэтому генетическое консультирование и специализированная онкологическая помощь имеют гораздо большее значение, чем сама по себе информация о наличии мутации.

Новые функции за пределами апоптоза

В течение многих лет противоопухолевую роль p53 описывали главным образом через два действия: остановку деления и запуск клеточной смерти. Теперь это представление расширилось. Было обнаружено, что p53 также помогает регулировать использование клеткой внутренних энергетических ресурсов и химические процессы в ней, а еще способствует ферроптозу — отдельной форме клеточной смерти, вызванной повреждением клеточных мембран, связанным с железом, а не классическим механизмом апоптоза.

Это важно, поскольку указывает: p53 может устранять опасную клетку несколькими способами. Даже если путь апоптоза заблокирован, может сохраняться путь, основанный на ферроптозе. Это направление исследований появилось позже фундаментальных работ о клеточном цикле и апоптозе, и ученые все еще выясняют, насколько значим его вклад при разных типах рака.

Почему p53 по-прежнему трудно лечить

Учитывая, как часто нарушения TP53 встречаются при самых разных видах рака, восстановление его функции уже долгое время остается целью разработки лекарств. Изучаются две основные стратегии: соединения, блокирующие MDM2, чтобы нормальный p53 мог снова накапливаться, и соединения, призванные вернуть мутантному p53 неправильной формы состояние, более близкое к исходному.

Оба подхода пока остаются экспериментальными: их изучают в исследовательских условиях, а не используют как стандартное лечение. Одна из причин сложности заключается в том, что функции p53 сильно зависят от контекста — от конкретной мутации, типа ткани и окружающей клеточной среды. Спустя три десятилетия после того, как p53 впервые описали как супрессор опухолей, он продолжает оказываться сложнее, чем простой привратник, каким его когда-то считали: у него есть функции в обмене веществ, в путях клеточной смерти за пределами апоптоза и в специфичных для отдельных мутаций процессах, которых изначально не предполагали.

Эта сложность также объясняет, почему один только статус TP53 редко позволяет определить прогноз или тактику лечения человека. Он указывает на то, что центральная система контроля повреждений в клетке исчезла, была подавлена или перестроилась во что-то новое. Онкологи оценивают эту информацию наряду со многими другими характеристиками опухоли. Остается открытым вопрос, смогут ли будущие методы лечения надежно восстановить утраченный контроль или нейтрализовать последствия его потери.