Чем множественная миелома отличается от других видов рака крови

«Рак крови» — это обобщающий термин для заболеваний, имеющих разное происхождение. Множественная миелома — одно из таких заболеваний, но от лейкоза и лимфомы она отличается на уровне фундаментальной биологии. Понимание этого различия объясняет, почему миелома вызывает боль и переломы костей, почему ее диагностируют иначе и почему для ее лечения используют собственный набор препаратов.

Клетка, с которой все начинается

Каждый основной вид рака крови связан с нарушением работы определенного типа клеток крови. Лейкоз обычно начинается в молодых развивающихся клетках крови, находящихся внутри костного мозга, — клетках, которые еще не завершили созревание и часто в большом количестве попадают в кровоток. Лимфома начинается в лимфоцитах — иммунных клетках, которые обычно перемещаются по лимфатическим узлам и другим лимфоидным тканям, где могут образовывать плотные опухолевые массы.

Множественная миелома начинается совсем в другом месте — в плазматических клетках. Плазматическая клетка — это зрелая белая клетка крови, нормальная функция которой заключается в выработке антител — белков, с помощью которых иммунная система распознает инфекцию и борется с ней. При миеломе одна плазматическая клетка становится злокачественной и начинает размножаться, заполняя костный мозг своими копиями и производя один аномальный фрагмент антитела, называемый M-белком, который можно обнаружить с помощью анализов крови или мочи. В отличие от лейкозных клеток, клетки миеломы редко в большом количестве выходят в общий кровоток. В отличие от лимфомы, они редко образуют плотную опухолевую массу в лимфатическом узле. Они остаются в костном мозге, и это оказывает огромное влияние на течение заболевания.

Место миеломы в официальной классификации

Всемирная организация здравоохранения официально разделяет рак крови на широкие категории в зависимости от клеточной линии и стадии развития, на которой возникает опухоль. Одна из основных ветвей включает миелоидные новообразования, в том числе большинство лейкозов, которые возникают из кроветворных клеток, обычно превращающихся в эритроциты, тромбоциты или некоторые виды лейкоцитов. Отдельная ветвь включает лимфоидные новообразования, к которым относятся лимфома и, возможно, неожиданно для многих, сама множественная миелома — в классификации она относится к новообразованиям плазматических клеток.

Такое положение отражает происхождение клеток, а не внешний вид заболевания. Плазматические клетки — конечная зрелая стадия развития B-лимфоцитов, то есть той же широкой группы иммунных клеток, из которой возникают многие лимфомы. В этом смысле миелома и лимфома являются молекулярными родственниками, хотя у пациента эти два заболевания выглядят и ведут себя совершенно по-разному.

Длительная бессимптомная фаза-предшественница

Немногие виды рака так отчетливо имеют состояние-предшественник, как множественная миелома. Практически каждому случаю, часто на протяжении многих лет или десятилетий, предшествует состояние, называемое моноклональной гаммапатией неясного значения, или MGUS. При MGUS аномальные плазматические клетки уже присутствуют и уже вырабатывают обнаруживаемый M-белок, но у человека нет симптомов и повреждения органов. В ходе знакового долгосрочного исследования под руководством Robert Kyle и его коллег людей с MGUS наблюдали в течение десятилетий. Исследование показало, что MGUS переходит в миелому или родственный вид рака с низкой и относительно стабильной частотой каждый год, а не внезапно у всех пациентов.

Такая медленная и предсказуемая фоновая частота прогрессирования необычна для состояний-предшественников рака крови. Именно поэтому врачи наблюдают MGUS, а не лечат его. Наличие MGUS не означает, что у человека есть рак; это означает, что у него сохраняется небольшая вероятность развития рака в будущем. Поэтому стандартной тактикой являются регулярные контрольные анализы крови, а не немедленное лечение.

Собственный генетический профиль

На молекулярном уровне клетки миеломы, как правило, имеют характерный набор повреждений. Во многих случаях фрагмент одной хромосомы меняет свое положение и соединяется с участком ДНК, который обычно дает клеткам, производящим антитела, инструкции по их созданию. Согласно молекулярным исследованиям генетики миеломы, такие перестройки наряду с более хаотичным, чем обычно при большинстве лейкозов, числом хромосом возникают на ранних этапах и влияют на развитие заболевания. Эта геномная сложность — одна из причин, по которым миелому теперь рассматривают не столько как одно заболевание, сколько как совокупность молекулярно различных подтипов, объединенных общим происхождением клеток и клинической картиной.

Почему мишенью становится скелет

Немногие особенности так резко отличают миелому от других видов рака крови, как ее влияние на кости. Здоровая кость постоянно и незаметно обновляется: один тип клеток растворяет старую костную ткань, а другой восстанавливает ее, поддерживая тщательно контролируемое равновесие. Клетки миеломы непосредственно нарушают этот баланс: они усиливают работу клеток, разрушающих кость, и одновременно подавляют клетки, формирующие костную ткань. В результате возникают так называемые остеолитические очаги — участки, где кость разрушается быстрее, чем успевает восстановиться.

В результате заболевание часто вызывает боль в костях, истончение костной ткани и переломы — явления, которые редко бывают определяющими признаками лейкоза или лимфомы. Это напрямую отражается на диагностике миеломы: врачи ищут совокупность признаков, обозначаемых сокращением CRAB: повышенный уровень кальция, нарушение функции почек, анемию и поражения костей, — одновременно с наличием M-белка и других маркеров. При диагностике лейкоза основное внимание уделяют подсчету аномальных клеток в крови или костном мозге, а диагностика лимфомы обычно основывается на биопсии увеличенного лимфатического узла или другой опухолевой ткани. Три разных заболевания — три действительно разных диагностических подхода. Распознавание этих закономерностей не заменяет постановку диагноза: для этого по-прежнему необходимы лабораторные исследования и клиническая оценка квалифицированным врачом.

Заболевание, зависящее от своего окружения

Клетки миеломы необычно сильно зависят от микроокружения костного мозга — поддерживающей сети клеток и тканей, которая обычно окружает развивающиеся клетки крови. Это можно сравнить не столько с опухолью, растущей самостоятельно, сколько с жильцом, который не может выжить вне конкретной квартиры: клетки миеломы используют сигналы от соседних клеток костного мозга, чтобы выживать, расти и противостоять повреждению. Такая зависимость также помогает объяснить описанное выше разрушение костей, поскольку некоторые сигналы костного мозга, которые клетки миеломы используют для выживания, одновременно нарушают равновесие процессов перестройки костной ткани.

Другая биология — другие классы препаратов

Поскольку у миеломы есть особые уязвимости, ее лечение строится вокруг классов препаратов, которые редко играют центральную роль в лечении лейкоза или лимфомы. Ингибиторы протеасом блокируют структуру внутри клетки, отвечающую за расщепление и переработку белков. Это особенно важно для клеток миеломы, поскольку они производят большое количество белка антител. Иммуномодулирующие препараты и антитела, направленные против определенного маркера на плазматических клетках, дополняют широко используемый сегодня комбинированный подход.

В последнее время в клиническую практику вошли методы лечения, направленные на белок BCMA, который преимущественно присутствует на плазматических клетках, включая клетки миеломы. Их применяют у людей, заболевание которых вернулось после других методов лечения. Один из таких подходов — разновидность терапии с использованием генетически модифицированных иммунных клеток — показал клинически значимые ответы в исследовании с участием пациентов с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием, однако его применяют в определенных ситуациях, а не предлагают как универсальное или гарантированно эффективное решение. Эти классы препаратов мало пересекаются со стандартными схемами лечения лейкоза или лимфомы — это прямое следствие того, что миелома начинается в совершенно другом типе клеток.

У кого развивается миелома — и чем это тоже отличается

Множественная миелома также имеет особое распределение среди разных групп населения. Исследование под руководством Adam Waxman и его коллег показало, что в США миелома примерно в два раза чаще встречается у представителей чернокожего населения, чем у представителей белого населения. Это различие заметно больше, чем при большинстве других видов рака крови. Причины такого различия еще не установлены окончательно, а выявленная закономерность описывает ситуацию в больших группах населения и не позволяет предсказать развитие заболевания у конкретного человека.

Заболевание со своими правилами

Множественная миелома носит общее с лейкозом и лимфомой название «рак крови», но на этом сходство практически заканчивается. Она начинается в другой, более зрелой клетке. С технической точки зрения миелому классифицируют вместе с лимфомой из-за общего клеточного происхождения, хотя клинически она ведет себя совершенно иначе. Годами она может заявлять о себе лишь небольшими изменениями, связанными с MGUS, прежде чем появятся признаки, напоминающие активный рак. Ее генетика, влияние на кости, лечение и даже то, какие группы населения поражаются чаще всего, связаны с одним центральным фактом: миелома — это прежде всего заболевание плазматической клетки, и почти все ее отличительные особенности вытекают из этой исходной точки.