Что вызывает лейкоз? Генетика, окружающая среда и случайность

Лейкоз — это не одно заболевание, а группа видов рака, которые начинаются в костном мозге — мягкой ткани внутри костей, где образуются клетки крови. При лейкозе костный мозг вырабатывает аномальные лейкоциты, которые неправильно созревают и вытесняют здоровые эритроциты, тромбоциты и лейкоциты, необходимые организму.

Врачи классифицируют лейкоз по двум признакам. Острый лейкоз быстро развивается из незрелых клеток и обычно требует срочного лечения. Хронический лейкоз развивается медленно из более зрелых клеток и иногда вообще не требует немедленного лечения. Второе разделение проводится на миелоидные лейкозы, которые возникают из клеток-предшественников эритроцитов, тромбоцитов или некоторых лейкоцитов, и лимфоидные лейкозы, которые возникают из клеток, обычно превращающихся в лимфоциты — важную часть иммунной системы. Эти различия имеют значение, поскольку причины каждого типа не полностью совпадают. Лейкоз не объясняется одним-единственным фактором. Обычно он возникает в результате сочетания наследственных особенностей, мутаций, приобретённых в течение жизни, внешних воздействий и простой случайности.

Хромосомная перестройка, изменившая представления о генетике рака

В начале 1970-х годов исследователь Джанет Роули обнаружила нечто неожиданное в клетках хронического миелоидного лейкоза: участок одной хромосомы поменялся местами с участком другой. Образовавшаяся укороченная хромосома получила название филадельфийской, и это была первая стабильная генетическая аномалия, которую когда-либо связывали с конкретным видом рака у человека. Это открытие помогло установить, что рак можно объяснять — по крайней мере частично — как генетическое заболевание, развивающееся внутри отдельных клеток.

В результате этой перестройки возникает новый аномальный ген BCR-ABL1. Он не передаётся по наследству, а формируется в одной клетке крови в течение жизни человека. Этот ген производит белок, который действует как застрявший во включённом положении переключатель, заставляя клетку расти и делиться без обычных ограничений. Такие изменения — мутации, возникающие в одной клетке, а не передающиеся от родителя, — называются соматическими мутациями. Они отличаются от мутаций, присутствующих с рождения в каждой клетке организма.

У острого миелоидного лейкоза есть свои распространённые соматические факторы развития. Мутации в двух генах — FLT3 и NPM1 — выявляются в значимой доле случаев и влияют на течение заболевания и его ответ на лечение. Исследователи отчасти впервые распознали роль NPM1 при этих лейкозах благодаря необычному наблюдению: белок, который кодирует этот ген, оказывался не в той части клетки. Как и филадельфийская хромосома, эти мутации возникают в течение жизни, а не наследуются.

Когда риск лейкоза передаётся в семье

Некоторые люди с рождения имеют генетические особенности, существенно повышающие вероятность лейкоза. Синдром Дауна, вызванный дополнительной копией 21-й хромосомы, связан с существенно более высоким риском острого лейкоза в детстве по сравнению с детьми без этого синдрома. Точный механизм, связывающий лишнюю хромосому с риском лейкоза, сложен, однако сам факт повышенного риска хорошо установлен.

Другие виды риска лейкоза связаны с мутациями, присутствующими с рождения в каждой клетке организма; их называют герминальными мутациями. Синдром Ли—Фраумени, вызванный наследственным изменением гена TP53, повышает предрасположенность не только к лейкозу, но и к нескольким другим видам рака. В норме TP53 помогает клеткам обнаруживать повреждения ДНК и реагировать на них, поэтому унаследованный дефект этого гена лишает организм одной из защитных систем, препятствующих неправильному поведению клеток. При анемии Фанкони механизм иной, но результат схож: это наследственное нарушение работы систем, с помощью которых клетки восстанавливают повреждённую ДНК; у людей с этим заболеванием значительно повышен пожизненный риск лейкоза.

Эти наследственные синдромы встречаются редко. У большинства людей, которым диагностируют лейкоз, их нет. Однако для небольшого числа семей, в которых присутствуют такие мутации, они являются чётким и измеримым источником повышенного риска.

Незначительные генетические влияния и редкие мутации с сильным эффектом

У большинства людей риск лейкоза вообще не определяется одним мощным геном. Полногеномные исследования, в которых ДНК большого числа людей анализируют для выявления небольших различий, связанных с заболеванием, обнаружили несколько генетических вариантов, ассоциированных с острым лимфобластным лейкозом у детей. В отличие от мутаций, лежащих в основе синдрома Ли—Фраумени или анемии Фанкони, ни один из этих вариантов сам по себе не имеет большого значения. Каждый из них лишь немного повышает риск.

Это различие важно для общего понимания генетического риска. Редкая наследственная мутация с сильным эффектом может значительно повысить вероятность заболевания у конкретного человека. Распространённый вариант, выявленный при полногеномном сканировании, действует гораздо тоньше: он немного изменяет вероятности в популяции, но не определяет судьбу какого-либо отдельного человека. У большинства людей с такими распространёнными вариантами лейкоз никогда не развивается.

Радиация, химические вещества и лечение, способное вызвать лейкоз позднее

Помимо собственных генетических особенностей организма, существует ряд внешних и медицинских воздействий, которые признаны причинами лейкоза. Ионизирующее излучение — высокоэнергетический вид излучения, используемый при лучевой терапии, некоторых медицинских исследованиях и возникающий при ядерном воздействии, — достаточно сильно повреждает ДНК напрямую и уже давно признано фактором риска лейкоза. Бензол — промышленное химическое вещество, содержащееся в некоторых видах топлива и растворителях, — повреждает клетки костного мозга и повышает риск лейкоза при интенсивном и длительном воздействии.

Связанная с этим и несколько парадоксальная причина — само лечение рака. Некоторые химиотерапевтические препараты, особенно алкилирующие средства и ингибиторы топоизомеразы II, а также лучевая терапия, применяемая по поводу предыдущего рака, могут повреждать ДНК здоровых кроветворных стволовых клеток. Спустя годы это повреждение может привести к развитию вторичного, связанного с лечением лейкоза. Эти препараты действуют, повреждая ДНК быстро растущих раковых клеток; по той же причине они иногда могут настолько повредить нормальные клетки костного мозга, что позднее запустят развитие нового рака. Это не означает, что такие методы лечения не следует применять; это означает, что небольшой отсроченный риск является признанным и изученным компромиссом, а не неожиданной неудачей терапии.

Вирусная инфекция объясняет небольшую и специфическую долю случаев лейкоза. Инфекция вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1-го типа может привести к Т-клеточному лейкозу/лимфоме взрослых — редкому заболеванию, распространённому преимущественно в отдельных регионах мира. Это одна из немногих известных инфекционных причин лейкоза, хотя подавляющее большинство случаев лейкоза вообще не связано с вирусным фактором.

Собственный процесс старения крови

С возрастом отдельные кроветворные стволовые клетки постепенно накапливают мутации — так же, как это происходит с любой клеткой на протяжении десятилетий деления. Иногда одна мутировавшая стволовая клетка начинает вытеснять соседние, размножаясь до тех пор, пока не начинает составлять необычно большую долю клеток крови человека. Это состояние, называемое клональным кроветворением, с возрастом встречается чаще и было охарактеризовано в крупных генетических исследованиях, включая работы под руководством исследователя Сиддхартхи Джайсвала, примерно десять лет назад.

Клональное кроветворение — не лейкоз. У большинства людей с этим состоянием рак крови никогда не развивается. Однако его наличие повышает статистический риск последующего возникновения такого заболевания, включая лейкоз. Поэтому теперь исследователи рассматривают его как состояние-предшественник, которое важно изучать, а не как диагноз, которого следует бояться.

Курение и ограничения влияния образа жизни на риск

Курение сигарет демонстрирует умеренную, но реальную связь с острым миелоидным лейкозом, подтверждённую объединённым анализом нескольких исследований. Величина этого эффекта намного меньше риска, связанного с интенсивным воздействием бензола или лечебной радиацией. Курение следует учитывать среди причин лейкоза, но как один из нескольких способствующих факторов, а не как доминирующий фактор.

К чему всё это сводится

Лейкоз возникает под влиянием нескольких разных типов риска, которые наслаиваются друг на друга: редких, но мощных наследственных синдромов; распространённых генетических вариантов, каждый из которых лишь незначительно меняет риск; соматических мутаций, накапливающихся с возрастом; определённых воздействий окружающей среды и химических веществ; редких вирусных инфекций; а также иногда неизбежных последствий лечения ранее перенесённого рака. Ни один из этих факторов не гарантирует развития заболевания, и у большинства людей, имеющих один или даже несколько таких факторов, лейкоз всё равно никогда не возникает.

Так в целом выглядит генетический риск — без приукрашивания. Он описывает вероятности для групп людей, а не определённость для конкретного человека. Понимание того, какие факторы хорошо установлены — например, радиация и некоторые наследственные синдромы, — а какие остаются умеренными ассоциациями и всё ещё уточняются — например, курение или распространённые генетические варианты, — позволяет сохранять научную точность этой картины и не превращать её в запугивание.