Что полипы толстой кишки говорят о развитии колоректального рака

Полип толстой кишки — это небольшой участок избыточной ткани, растущий на внутренней оболочке толстой или прямой кишки. У многих людей, проходящих колоноскопию, обнаруживается хотя бы один полип. Обнаружение полипа не означает, что вам поставили диагноз «рак». Подавляющее большинство полипов остаются безвредными на протяжении всей жизни, а некоторые их типы почти никогда не становятся опасными.

Тем не менее десятилетия исследований показывают, что большинство случаев колоректального рака не возникает внезапно. Они развиваются из определённых типов полипов, часто в течение многих лет, через выявляемые биологические изменения. Понимание этого процесса объясняет, почему одни полипы вызывают у врачей больше беспокойства, чем другие, и почему их удаление во время колоноскопии может предотвратить рак ещё до его возникновения.

Классический путь: от нормальной слизистой оболочки до инвазивной опухоли

Наиболее изученный путь называется аденома-карциномной последовательностью. Он описывает, как клетки нормальной слизистой оболочки толстой кишки постепенно накапливают генетические повреждения, проходя промежуточную стадию аденомы, прежде чем превратиться в инвазивный рак. Эта модель, подробно разработанная Эриком Фироном и Бертом Фогельштейном, по-прежнему лежит в основе современного научного понимания колоректального рака.

Обычно последовательность начинается с мутации в гене APC. В норме APC действует как педаль тормоза, сдерживая сигнал роста, который сообщает клеткам толстой кишки, когда им следует делиться. Когда APC повреждён, этот тормоз перестаёт работать, и клетки начинают размножаться сильнее, чем должны, формируя самую раннюю видимую аденому.

По мере роста аденома обычно приобретает новые мутации. Следующим часто мутирует ген KRAS, заставляя клетки расти даже тогда, когда этого происходить не должно. Позже нередко нарушается работа гена TP53, который иногда называют хранителем генома, поскольку в норме он не позволяет повреждённым клеткам продолжать делиться. Потеря функции TP53 связана с финальным этапом на пути к инвазивному раку — моментом, когда аномальные клетки приобретают способность прорываться через границы тканей. На каждой стадии патологи могут видеть под микроскопом усиливающуюся дисплазию, то есть аномальные закономерности роста клеток.

Эта поэтапная картина хорошо подтверждена, однако она описывает тенденцию, а не неизбежный исход. Большинство аденом никогда не проходит всю последовательность до конца. Лишь меньшая их часть прогрессирует до рака, и если это происходит, обычно процесс занимает много лет.

Не все полипы несут одинаковый риск

Полипы неодинаковы по своему строению, поэтому различается и связанный с ними риск рака. Гиперпластические полипы — наиболее распространённый тип, выявляемый при колоноскопии, — обычно несут очень низкий риск когда-либо стать злокачественными. Аденоматозные полипы связаны с существенно более высоким риском, который, как правило, увеличивается вместе с их размером и характером роста. Некоторые зубчатые полипы, отличающиеся под микроскопом пилообразным рисунком, также обладают реальным злокачественным потенциалом, хотя раньше их относили к гиперпластическим полипам низкого риска.

Это различие имеет практическое значение. В частности, поэтому врачи тщательно исследуют ткань удалённого полипа, а не рассматривают все полипы как одинаковые.

Второй путь: зубчатый путь

Не все случаи колоректального рака развиваются по классической последовательности APC-KRAS-TP53. Исследования выявили отдельный путь, называемый зубчатым, который начинается иначе и подчиняется собственной молекулярной логике.

Этот путь часто начинается с мутации в гене BRAF, а не APC. Он также связан с широко распространёнными химическими изменениями ДНК, известными как фенотип метилирования CpG-островков, или CIMP. При этом многие гены выключаются вследствие метилирования, а не мутаций. Практический результат может напоминать потерю гена-супрессора опухолей, хотя сама последовательность ДНК не изменилась. Возникающие таким образом виды рака, как правило, несколько отличаются по внешнему виду и поведению от опухолей, развившихся из классических аденом. В том числе поэтому зубчатые полипы теперь рассматриваются как отдельная категория.

Третий путь: когда сама система репарации ДНК даёт сбой

Третий путь к колоректальному раку начинается не с конкретной мутации, стимулирующей рост. Вместо этого он возникает, когда клетка теряет способность исправлять повседневные ошибки копирования собственной ДНК. Здоровые клетки используют встроенную систему проверки, называемую репарацией неспаренных оснований, которая исправляет небольшие ошибки, возникающие при каждом копировании ДНК. Когда эта система нарушается, ошибки быстро накапливаются, особенно в коротких повторяющихся последовательностях ДНК, называемых микросателлитами. Этот характерный признак, известный как микросателлитная нестабильность, отмечает опухоли, возникшие по принципиально иному механизму, чем хромосомная нестабильность при классической последовательности.

Такой дефект репарации может случайно возникнуть в пределах одной опухоли, но он также может передаваться по наследству. У людей, родившихся с дефектной копией гена репарации неспаренных оснований, развивается состояние, называемое синдромом Линча, подробно описанное Генри Линчем. Поскольку каждая клетка их организма уже несёт один повреждённый ген репарации, полипам у людей с синдромом Линча требуется гораздо меньше дополнительных повреждений для прогрессирования. Это помогает объяснить, почему рак у них может развиваться необычно быстро и в более молодом возрасте, чем в типичных спорадических случаях.

Почему биология подтверждает необходимость скрининга

Эти три пути различаются, но у них есть общая особенность: рак не возникает мгновенно. Он развивается через промежуточные стадии, которые могут сохраняться годами до начала инвазии. Именно этот временной интервал и призвана использовать колоноскопия.

Крупные исследования, в которых за пациентами наблюдали на протяжении десятилетий, показали: удаление аденоматозных полипов во время колоноскопии — процедура, называемая полипэктомией, — связано с существенно более низкой частотой колоректального рака и смертностью от этого заболевания в более позднем возрасте. Это не означает, что колоноскопия гарантирует защиту каждому человеку. Это означает, что на уровне популяции прерывание процесса перехода от полипа к раку путём удаления полипа действительно работает. Логика проста: если клеточной линии требуется несколько последовательных изменений, происходящих в течение многих лет, чтобы стать раковой, её удаление на ранней, ещё доброкачественной стадии не позволяет остальной части последовательности завершиться.

Гены — лишь часть общей картины

Ни один из этих трёх путей — классический, зубчатый или связанный с нарушением репарации неспаренных оснований — не определяется только изменениями последовательности ДНК. Наряду с мутациями в колоректальных опухолях накапливаются эпигенетические изменения — химические модификации, меняющие считывание генов без изменения лежащего в основе генетического кода. По-видимому, эти два типа изменений взаимодействуют на протяжении всего процесса, а не представляют собой два взаимоисключающих объяснения.

По-прежнему неясно, почему конкретный полип у конкретного человека выбирает один путь, а не другой, и почему так много полипов, по-видимому, навсегда останавливаются в развитии, так и не проходя всю последовательность. Десятилетия молекулярных исследований прояснили участвующие этапы. Однако ещё не до конца понятно, что направляет отдельную аденому к прогрессированию или, напротив, защищает её от него.