Что на самом деле означают мутации BRCA для риска развития рака

BRCA1 и BRCA2, вероятно, являются двумя наиболее известными генами, связанными с раком, во всём мире — почти исключительно из-за их связи с раком молочной железы. Но такая репутация недооценивает реальные функции этих генов и чрезмерно упрощает значение мутации в одном из них для здоровья человека. Наследование дефектной копии изменяет базовую систему репарации внутри каждой клетки организма, и это единственное изменение отражается на вероятности развития нескольких разных видов рака, а не только одного. Понимание того, что именно изменяет мутация BRCA, а чего она не гарантирует, помогает объяснить, почему два человека с одинаковой мутацией могут столкнуться с очень разными последствиями.

Что на самом деле делают BRCA1 и BRCA2 в здоровой клетке

BRCA1 и BRCA2 — это гены-супрессоры опухолей, то есть их обычная функция заключается в контроле роста и деления клеток. В частности, они помогают устранять один из наиболее опасных видов повреждения ДНК, который может возникнуть в клетке: одновременный разрыв обеих цепей двойной спирали ДНК. Клетки исправляют такие разрывы с помощью процесса, называемого гомологичной рекомбинацией: неповреждённая версия повреждённого участка на соответствующей хромосоме копируется и используется как шаблон для точного восстановления разорванной цепи.

Представьте, что вы чините разрыв в книге, копируя недостающую страницу с дубликата, а не просто склеивая разорванные края и надеясь, что смысл предложения сохранится. Белки BRCA1 и BRCA2 — важнейшие помощники в этом точном процессе копирования. Если один из этих генов несёт мутацию, у клеток всё ещё остаются другие, более грубые способы заделывать повреждения ДНК, но резервные механизмы чаще приводят к ошибкам. Со временем такая менее точная репарация позволяет повреждённым, мутировавшим клеткам выживать и накапливать дополнительные изменения, которые в конечном итоге могут привести к развитию рака. Сами гены были выявлены в начале 1990-х годов — сначала BRCA1, затем BRCA2. Эта работа дала исследователям молекулярное объяснение многочисленным случаям рака молочной железы и яичников, которые уже давно наблюдались в некоторых семьях.

О каком именно повышении риска идёт речь

Для рака молочной железы и рака яичников повышение риска при мутации BRCA1 или BRCA2 является значительным и хорошо подтверждённым. Крупные объединённые исследования, в которых на протяжении длительного времени наблюдали за тысячами носителей мутаций, показали, что пожизненный риск рака молочной железы значительно превышает примерно 12-процентный пожизненный риск в общей популяции; риск рака яичников также повышен, особенно у носительниц BRCA1. Это средние показатели, полученные в больших группах, а не индивидуальные прогнозы. Фактический риск конкретной женщины может заметно отличаться от этих средних значений — в зависимости от точной мутации, семейного анамнеза рака и других факторов, которые исследователи пока продолжают уточнять.

Важно также помнить, что BRCA1 и BRCA2, хотя их часто упоминают вместе, являются разными генами с несколько различающимися профилями риска. Оба повышают риск рака молочной железы и яичников, но соотношение рисков этих двух видов рака и типичный возраст их возникновения различаются для каждого из генов. Поэтому генетические консультанты рассматривают результат теста на BRCA1 и результат теста на BRCA2 как связанные, но разные сведения, а не как взаимозаменяемые обозначения.

Помимо рака молочной железы и яичников: поджелудочная железа и другие органы

Риск рака, связанный с мутациями BRCA, не ограничивается органами репродуктивной системы. В когортных исследованиях носителей мутаций выявлялась повышенная частота рака поджелудочной железы; эта связь, по-видимому, сильнее выражена для BRCA2, чем для BRCA1. В целом рак поджелудочной железы встречается гораздо реже, чем рак молочной железы, поэтому даже повышенный относительный риск соответствует меньшему абсолютному числу случаев. Тем не менее эта связь реальна и повлияла на подходы к наблюдению за некоторыми семьями высокого риска.

Более масштабные исследования риска рака у носителей BRCA2 также выявили повышенную частоту ряда других видов рака помимо рака молочной железы, яичников и поджелудочной железы. Однако доказательства для каждого отдельного дополнительного вида рака обычно менее убедительны, чем данные о раке молочной железы и яичников, а величина дополнительного риска значительно различается в зависимости от типа рака. В этой области наука всё ещё уточняет детали, а не предлагает окончательно установленные показатели. Это напоминает о том, что мутацию BRCA следует рассматривать как общее изменение предрасположенности к раку, а не как фактор риска только одного заболевания.

Почему одна и та же мутация не означает одинаковый риск для всех

Одним из наиболее примечательных наблюдений в этой области является то, насколько сильно различается пенетрантность — то есть фактическая вероятность развития рака у носителя — между людьми и в разных исследованиях. Оценки, полученные в разных когортах, сформированных разными способами, давали заметно отличающиеся показатели риска для мутаций, формально относящихся к одному и тому же типу. Отчасти такие различия отражают реальные биологические различия между семьями и популяциями; отчасти — особенности отбора участников в каждом исследовании, поскольку семьи с необычно высокой частотой случаев рака чаще обращаются за генетическим тестированием.

История популяций добавляет ещё один уровень сложности. Некоторые конкретные мутации BRCA1 и BRCA2 гораздо чаще встречаются в определённых сообществах, особенно среди ашкеназских евреев, поскольку небольшое число предков носило мутацию много поколений назад и передало её многочисленным потомкам. Это называется основательской мутацией и означает, что стратегии генетического тестирования и консультирование по риску могут обоснованно различаться в зависимости от происхождения, хотя биологическая сущность самой мутации везде одинакова.

Герминальные и соматические мутации: два разных происхождения одного и того же дефекта гена

Важно также, откуда происходит мутация BRCA. Герминальная мутация присутствует практически в каждой клетке организма с рождения, наследуется от одного из родителей и может передаваться детям. Соматическая мутация, напротив, возникает только в определённых клетках — часто непосредственно в опухоли — в какой-то момент жизни человека; она не является наследственной и не может быть передана следующему поколению. Оба типа мутаций способны нарушать одну и ту же функцию репарации внутри раковой клетки, но только герминальная мутация имеет значение для членов семьи и для собственного риска развития второго, независимого рака в дальнейшем. Именно поэтому для понимания того, что на самом деле означает результат на BRCA для конкретного пациента, часто требуется генетическое консультирование, а не только исследование опухоли.

Когда статус BRCA влияет на лечение: логика применения ингибиторов PARP

Тот же дефект репарации, который повышает риск развития рака, создал возможности для лечения уже возникшего заболевания. Лабораторные исследования, включая знаковую работу группы под руководством Alan Ashworth, показали, что клетки с нефункциональными BRCA1 или BRCA2 избирательно уязвимы к препаратам, называемым ингибиторами PARP. Эти препараты блокируют отдельный резервный путь репарации ДНК. Здоровые клетки обычно могут перенести потерю этого резервного пути, поскольку их система гомологичной рекомбинации продолжает работать. Но клетка, которая уже утратила репарацию, связанную с BRCA, как это происходит со многими раковыми клетками с мутацией BRCA, не может компенсировать такую потерю, и двойной дефект оказывается для неё смертельным.

Такая взаимосвязь, при которой два по отдельности переносимых дефекта становятся смертельными в сочетании, называется синтетической летальностью. Именно этот принцип лежит в основе того, почему статус мутации BRCA стал значимым фактором при принятии некоторых решений о лечении. Важно ясно понимать, что это означает, а чего не означает: ингибиторы PARP — это подход к лечению, изучаемый при опухолях с дефектом репарации, связанным с BRCA, а не средство, гарантирующее излечение. Их применение и результаты зависят от типа рака, предшествующего лечения и индивидуальных биологических особенностей.

Что на самом деле сообщает человеку результат теста на BRCA

В совокупности научные данные показывают, что BRCA1 и BRCA2 изменяют вероятность развития нескольких видов рака, иногда существенно, но сами по себе не предопределяют судьбу человека. Риски рака молочной железы и яичников изучены и количественно определены лучше всего; риски рака поджелудочной железы и других видов рака реальны, но измерены менее точно; а пенетрантность настолько различается между семьями, что средние показатели дают лишь ограниченную информацию о конкретном человеке. Решения о тестировании, наблюдении или таких вариантах, как операции по снижению риска, глубоко индивидуальны. Их лучше принимать вместе с генетическим консультантом или врачом, который сможет оценить конкретную мутацию, семейный анамнез и происхождение человека, а не опираться на одну статистику для всей популяции.