Как современная наука диагностирует и лечит рак лёгкого

Рак лёгкого остаётся одной из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний во всём мире, ежегодно унося больше жизней, чем большинство других видов рака. У этого бремени есть понятное историческое объяснение. Курение сигарет — крупнейший отдельный фактор риска; эта связь была впервые установлена благодаря тщательным эпидемиологическим исследованиям, проведённым более семидесяти лет назад Ричардом Доллом и Остином Брэдфордом Хиллом. Их работа стала одним из первых убедительных примеров того, как распространённую привычку человека можно статистически связать с конкретным заболеванием, и изменила подход исследователей к изучению факторов риска рака в целом.

Курение и сегодня остаётся ведущим и наиболее убедительно подтверждённым фактором риска, поэтому программы профилактики и скрининга по-прежнему в значительной степени ориентированы на нынешних и бывших курильщиков. Но рак лёгкого — не одно заболевание. Это общее название для нескольких биологически различных видов рака, которые по-разному диагностируют, стадируют и лечат. Понимание этих различий — ключ к пониманию современной помощи пациентам с раком лёгкого.

Два заболевания под одним названием

Врачи делят рак лёгкого на две основные категории, которые ведут себя очень по-разному. Примерно восемь или девять из десяти случаев приходится на немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ, NSCLC) — группу, включающую несколько подтипов и обычно развивающуюся более постепенно. Остальные случаи — это мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ, SCLC), который обычно быстро растёт и рано распространяется, нередко ещё до появления заметных для человека симптомов.

Полезно сравнить их с двумя видами пожара. НМРЛ больше похож на пожар, который при раннем обнаружении иногда ещё можно ограничить одной комнатой. МРЛ скорее напоминает пожар, который к тому времени, когда кто-то почувствует дым, уже часто распространился по всему зданию. Именно поэтому эти два вида рака лечат по почти полностью различающимся схемам — к этому мы ещё вернёмся ниже.

Обнаружение и определение распространённости заболевания

Поскольку ранний рак лёгкого часто не вызывает симптомов, огромное значение имеет его выявление до распространения. Крупное рандомизированное исследование скрининга с помощью низкодозной КТ, при которой используется меньшая доза излучения, чем при стандартной КТ, показало: скрининг нынешних и бывших курильщиков с высоким риском снижает смертность от рака лёгкого по сравнению с отсутствием скрининга. Это не означает, что КТ-скрининг подходит всем. Результат относится именно к людям, соответствующим определённым критериям риска с учётом возраста и стажа курения; решение следует принимать совместно с врачом, а не проходить обследование самостоятельно.

После обнаружения опухоли врачам необходимо определить, насколько далеко она распространилась, прежде чем выбирать тактику лечения. Для этого используется стадирование по системе TNM, которая описывает размер опухоли, поражение ближайших лимфатических узлов и наличие распространения рака в отдалённые органы. Валидированные критерии стадирования теперь помогают оценивать прогноз и выбирать лечение при разных видах рака лёгкого. Небольшая локализованная опухоль, выявленная на ранней стадии, может лечиться совсем иначе, чем опухоль, уже широко распространившаяся по организму, когда необходимы методы, воздействующие на весь организм. В этом смысле стадирование — не столько ярлык, сколько карта для всех последующих решений.

Подбор лечения с учётом биологии опухоли при НМРЛ

При НМРЛ лечение всё чаще зависит от молекулярного профиля опухоли, а не только от её размера и расположения. Значительная доля опухолей НМРЛ несёт мутацию в гене EGFR, который в норме помогает клетке получать сигналы, регулирующие её рост. Мутировавшая версия как будто застревает в положении «расти». Препараты, известные как ингибиторы тирозинкиназы (TKI), предназначены для блокирования этого постоянно активного сигнала, и опухоли с такими специфическими мутациями обычно отвечают на TKI иначе и лучше, чем другие опухоли НМРЛ. Эта связь, обнаруженная в 2004 году, остаётся одним из наиболее наглядных примеров в онкологии того, как препарат подбирают с учётом биологии опухоли, а не места её возникновения.

Среди препаратов, воздействующих на EGFR, более новый вариант — осимертиниб — показал лучшие результаты в качестве начальной терапии по сравнению с ингибиторами EGFR предыдущих поколений; это было продемонстрировано в рандомизированном исследовании, напрямую сравнившем два подхода. Это не означает, что все пациенты с мутацией EGFR получают одинаковое лечение: на решение влияют конкретный подтип мутации, предшествующая терапия и другие клинические факторы.

Другой ген, KRAS, изменён во многих опухолях НМРЛ, но на протяжении десятилетий мутировавший белок считался слишком гладкой поверхностью, за которую препарат не может «зацепиться». Оказалось, что у конкретного варианта этой мутации, KRAS G12C, есть небольшой карман, который химики наконец смогли использовать. Клинические исследования показали, что препараты, созданные специально для этой мутации, могут уменьшать опухоли, которые её несут. Между первым обнаружением мутаций KRAS при раке и созданием препарата, способного воздействовать на них, прошли десятилетия. Это напоминает о том, что генетическое открытие не всегда быстро превращается в лечение.

Использование иммунной системы

Не каждая опухоль НМРЛ определяется одним дефектным геном, стимулирующим рост. Многие опухоли вместо этого уклоняются от иммунной системы с помощью другого механизма: выставляют на своей поверхности белок PD-L1, который подаёт расположенным рядом иммунным клеткам сигнал прекратить атаку. Ингибиторы иммунных контрольных точек — это препараты, блокирующие данный сигнал и позволяющие иммунным клеткам распознавать опухоль и атаковать её. Данные исследований показывают, что опухоли с высоким уровнем PD-L1 обычно лучше отвечают на эти препараты, чем опухоли с низким или неопределяемым уровнем. Поэтому тестирование PD-L1 стало стандартным этапом планирования лечения распространённого НМРЛ. Высокий результат повышает вероятность пользы, но не гарантирует её; кроме того, некоторые опухоли с почти не выявляемым PD-L1 всё же отвечают на иммунотерапию по причинам, которые пока не до конца понятны.

У многих пациентов с распространённым неплоскоклеточным НМРЛ, в опухолях которых отсутствует мутация, на которую можно воздействовать, добавление иммунотерапии к стандартной химиотерапии, как было показано, продлевает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией. Такая комбинация стала распространённым начальным вариантом лечения опухолей без мутации EGFR, мутации KRAS G12C или сходного изменения, на которое можно воздействовать.

Мелкоклеточный рак лёгкого: другая стратегия

Исторически МРЛ лечить сложнее, чем НМРЛ, главным образом потому, что он растёт и распространяется настолько быстро, что к моменту обнаружения заболевание часто уже находится на распространённой стадии. В течение многих лет стандартом лечения распространённой стадии была только химиотерапия, которая давала ограниченные долгосрочные улучшения. В последнее время было показано, что добавление иммунотерапии к химиотерапии продлевает выживаемость при распространённой стадии МРЛ по сравнению с одной химиотерапией. Это стало одним из первых за многие годы значимых достижений в лечении этого вида рака. Разрыв с результатами лечения НМРЛ не исчез, но этот подход изменил представление о стандартной терапии первой линии при данном заболевании.

Что данные подтверждают, а что остаётся нерешённым

В совокупности последние два десятилетия превратили рак лёгкого из одного заболевания с единым подходом к лечению в совокупность биологически определяемых видов рака, для каждого из которых, когда это возможно, подбирают терапию, направленную на конкретные механизмы его развития. Стадирование по-прежнему лежит в основе каждого решения о лечении, скрининг помогает только той конкретной группе людей, на которой он был изучен, а биомаркеры, такие как EGFR, KRAS G12C и PD-L1, по-прежнему указывают на вероятность пользы, а не гарантируют её.

Во многих опухолях НМРЛ отсутствуют все эти изменения, на которые сегодня можно воздействовать, а при МРЛ по-прежнему нет такой же точности подбора лечения по биомаркерам, какая уже доступна при НМРЛ. Вопрос о том, какие пациенты ответят на конкретный таргетный препарат или иммунотерапию и как долго продлится ответ, остаётся предметом активных исследований, а не окончательно решённым вопросом. Для конкретного человека с диагнозом «рак лёгкого» эти данные описывают результаты на уровне популяции; перевод их в индивидуальный план лечения зависит от полной оценки, проведённой онкологической командой.