Мутации KRAS при раке: как ген, который когда-то считался «нелечимым», стал мишенью для лекарств

Почти в каждой клетке человеческого организма есть белок под названием KRAS. Он действует как крошечный переключатель, переходя из состояния «включён» в состояние «выключен» в ответ на сигналы, поступающие извне клетки. Когда он включён, KRAS сообщает клетке, что можно расти и делиться. Переключатель удерживает одну из двух небольших молекул, служащих своего рода топливом: GTP в активном состоянии и GDP после повторного выключения. В здоровой клетке KRAS возвращается в выключенное состояние за считаные мгновения. Это встроенный тормоз, который делает сигналы роста кратковременными и контролируемыми.

KRAS относится к семейству генов, называемых онкогенами, — генов, которые могут направить клетку по пути развития рака, если что-то изменяет их нормальную работу. Проблема начинается, когда мутация немного меняет структуру KRAS, лишая его способности выключаться. Обычно белок расходует собственную топливную молекулу, чтобы отключиться, но мутантные варианты продолжают использовать это «топливо», так и не возвращая переключатель в выключенное положение. Это немного похоже на педаль газа, застрявшую в положении «до упора». Оказавшись постоянно «включённым», KRAS продолжает активировать две основные внутриклеточные цепи команд — пути RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT, которые в норме сообщают клетке расти только тогда, когда это действительно необходимо. Когда переключатель заедает, эти сигналы не прекращаются, и клетка продолжает делиться гораздо дольше, чем должна.

Распространённый виновник при разных видах рака

KRAS — один из наиболее часто мутирующих онкогенов при раке человека. Особенно часто он встречается при раке поджелудочной железы, колоректальном раке и раке лёгкого, где значительная доля опухолей несёт ту или иную мутацию KRAS. Интерес к генам RAS возник ещё в начале 1980-х годов, когда исследователи обнаружили, что мутировавшие вирусные варианты этих генов могут превращать обычные клетки в клетки, похожие на раковые. Эта работа сделала гены RAS одними из первых выявленных онкогенов человека и положила начало поиску способов непосредственно блокировать мутантный белок — поиску, который занял гораздо больше времени, чем кто-либо ожидал.

Почему KRAS десятилетиями не поддавался лекарственному воздействию

Несмотря на то что KRAS был так рано признан фактором развития рака, за ним закрепилась репутация «нелечимой» мишени — белка, вызывающего заболевание, до которого медицина просто не могла добраться. Более тридцати лет эта репутация оставалась справедливой. В основном виной тому были две особенности белка. Во-первых, его поверхность гладкая и округлая, без глубоких карманов или бороздок, за которые большинству лекарств необходимо зацепиться, — примерно как попытка ухватить мраморный шарик без ручки. Во-вторых, KRAS чрезвычайно прочно связывает свою топливную молекулу, а внутри клеток этой молекулы много. Поэтому у любого лекарства, пытающегося занять то же место, почти не было шансов победить в этой конкуренции.

Скрытый карман, изменивший ситуацию

Прорыв произошёл в 2013 году: исследовательская группа под руководством Kevan Shokat обнаружила в KRAS карман, которого раньше никто не замечал. Он существовал только рядом с одной конкретной мутацией — G12C, при которой строительный элемент в 12-й позиции белка заменяется на другой, создающий новый химически реакционноспособный участок. Эта замена открывает расположенную рядом бороздку — аллостерический карман, скрытый в стороне от основного функционального участка белка и вовсе отсутствующий у здоровой формы KRAS. Поскольку карман существует только рядом с мутантным участком, лекарство, созданное для его заполнения, могло бы связываться с вызывающим рак KRAS, оставляя нормальный белок в здоровых клетках нетронутым.

Как открытие превратилось в лекарство

Это понимание структуры белка со временем привело к созданию реальных препаратов. Первый из них, sotorasib, уменьшал размер опухолей с мутацией G12C в лабораторных исследованиях, причём часть его эффекта была связана с неожиданным источником: по-видимому, препарат активировал иммунную систему, привлекая в опухоль иммунные клетки, борющиеся с раком, наряду с непосредственным воздействием на KRAS. Эти результаты подтвердились и у людей. У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, в опухолях которых была мутация G12C, sotorasib вызывал заметное уменьшение опухоли у клинически значимой доли участников. Эти данные оказались достаточно убедительными, чтобы обосновать его применение в качестве таргетной терапии — лечения, направленного на конкретный молекулярный дефект, который стимулирует рост опухоли, а не на все делящиеся клетки без разбора.

Второй препарат, действующий по сходному механизму, — adagrasib — продемонстрировал сопоставимую активность как в лабораторных моделях, так и у пациентов с опухолями, несущими мутацию G12C. Вместе эти два препарата доказали, что непосредственное ингибирование KRAS, когда-то считавшееся невозможным, действительно может работать в клинической практике — по крайней мере при этой конкретной мутации и в данной клинической ситуации.

Когда опухоль даёт отпор

Ни один из этих препаратов не устраняет рак навсегда. Со временем у многих опухолей, получающих ингибиторы G12C, развивается приобретённая устойчивость: они находят способ обойти действие препарата, который прежде их контролировал. Некоторые приобретают совершенно новые мутации в самом KRAS, из-за которых препарат больше не может с ним связываться. Другие не затрагивают KRAS, а вместо этого повторно активируют те же расположенные ниже по цепи сигналы роста другим путём — словно транспорт находит объезд вокруг перекрытой дороги. Какой именно путь выбирает конкретная опухоль и почему, всё ещё изучается.

За пределами G12C: незавершённая глава

На G12C приходится лишь часть всех мутаций KRAS, обнаруживаемых при раке. Другие распространённые варианты, включая G12D и G12V, изменяют структуру белка иначе и не создают такого же удобного для лекарства кармана, поэтому непосредственно воздействовать на них гораздо сложнее. Этот пробел направил исследования в сторону пан-KRAS-ингибиторов — препаратов, разработанных для одновременной блокировки нескольких мутантных форм, — а также комбинированных стратегий, при которых препараты, блокирующие KRAS, сочетаются с методами лечения, направленными на другие участки той же сети передачи сигналов роста. Ни один из этих подходов пока не продемонстрировал такого уровня клинических доказательств, как ингибиторы G12C.

История KRAS — это история мишени, которая казалась навсегда недоступной, пока её структура не выявила одну неожиданную уязвимость. То, что на сегодняшний день доказано в клинической практике, имеет узкие рамки: одна мутация и наиболее убедительные данные при одном типе рака. Станут ли другие мутации KRAS или другие гены, которые когда-то считались «нелечимыми», доступными для воздействия благодаря такому же структурному сюрпризу, пока остаётся открытым вопросом.