Как работает лучевая терапия: от повреждения ДНК до современных методов точного лечения

Лучевая терапия звучит просто: направить высокоэнергетические пучки на опухоль и уничтожить ее. Однако лежащая в основе этого подхода биология гораздо интереснее. Ее понимание объясняет, почему лечение проводят по определенному графику, почему некоторые опухоли плохо реагируют на него и зачем врачи все чаще сочетают облучение с другими методами лечения.

Как радиация разрушает раковые клетки

Ионизирующее излучение — именно такой вид излучения используют при лечении рака — несет достаточно энергии, чтобы выбивать электроны из атомов. Внутри клетки эта энергия в основном повреждает ДНК — молекулу, в которой хранятся инструкции для работы клетки. Самое опасное повреждение — двунитевая разрыв ДНК, при котором обе нити двойной спирали разрываются в одном и том же месте. Разрыв только одной нити клетка часто может восстановить, используя вторую нить как шаблон — примерно так же, как можно восстановить порванную страницу по ее копии. Если одновременно повреждены обе нити, резервной копии не остается, и правильно восстановить повреждение становится гораздо сложнее.

Радиация вызывает такие разрывы двумя способами. Иногда она непосредственно воздействует на ДНК. Но чаще, особенно в случае рентгеновского и гамма-излучения, применяемого в клиниках, она сталкивается с молекулами воды внутри клетки, поскольку клетки в основном состоят из воды. В результате образуются короткоживущие высокореактивные частицы — свободные радикалы, которые затем повреждают расположенную поблизости ДНК. В обоих случаях может возникнуть двунитевой разрыв, который клетке трудно восстановить без ошибок. Достаточное количество невосстановленных или неправильно восстановленных разрывов в итоге приводит к гибели клетки или прекращению ее деления.

Почему лечение проводят многими небольшими дозами, а не одной большой

При большинстве схем лучевой терапии общую дозу распределяют на множество небольших ежедневных сеансов, а не вводят ее за один раз. Эта идея, сформулированная несколько десятилетий назад радиобиологом H. Rodney Withers как «четыре R лучевой терапии», основана на реальных различиях в реакции нормальных и опухолевых тканей на повторяющееся повреждение.

Здоровые клетки обычно эффективнее восстанавливают сублетальные повреждения ДНК, чем раковые. Поэтому интервалы между сеансами дают нормальным тканям время на восстановление, тогда как опухолевые клетки накапливают повреждения, с которыми не успевают справляться. Фракционирование также помогает потому, что опухолевые клетки проходят разные фазы цикла деления, а на некоторых фазах радиация действует сильнее, чем на других. Поэтому повторные облучения в течение нескольких дней позволяют воздействовать на клетки в наиболее уязвимые моменты. Третий фактор — повторная оксигенация, которая заслуживает отдельного объяснения.

Проблема кислорода: почему некоторые опухоли устойчивы к радиации

Оказывается, кислород — незаметный, но крайне важный фактор эффективности радиации. Когда свободные радикалы повреждают ДНК, кислород помогает «зафиксировать» это повреждение, превращая его в стабильный и стойкий разрыв. При недостатке кислорода часть повреждений может химически обратиться вспять, не успев причинить длительный вред. Этот эффект впервые продемонстрировали в экспериментах в 1950-х годах; теперь он просто называется кислородным эффектом.

Это важно потому, что в опухолях часто встречаются участки гипоксии — состояния, при котором уровень кислорода ниже, чем в нормальной ткани. Обычно это происходит потому, что кровоснабжение опухоли нарушено и не успевает за ее ростом. Клетки в таких плохо насыщенных кислородом участках могут быть значительно более устойчивыми к определенной дозе радиации, чем расположенные рядом хорошо оксигенированные клетки. Фракционирование помогает и здесь: когда лечение уничтожает лучше снабжаемые кислородом клетки по краям опухоли, кровоток к ранее испытывавшим кислородное голодание участкам между сеансами может улучшиться. Благодаря этому некоторые прежде устойчивые клетки в ходе лечения становятся более уязвимыми.

Более точное наведение

При старых методах лучевой терапии примерно однородный пучок неизбежно проходил через здоровые ткани на пути к опухоли. При лучевой терапии с модуляцией интенсивности, или IMRT, форма и интенсивность пучка изменяются в пределах множества небольших сегментов, чтобы доза соответствовала реальным контурам опухоли. При раке головы и шеи крупное рандомизированное исследование показало, что этот подход существенно снижает длительную сухость во рту, вызванную повреждением слюнных желез, по сравнению с обычной лучевой терапией, не ухудшая охват опухоли.

Для небольших четко очерченных опухолей существует еще более сфокусированный подход — стереотаксическая радиохирургия. Она позволяет доставить высокую дозу за очень небольшое число сеансов, иногда всего за один. Этот метод применяют при некоторых опухолях мозга и других небольших очагах, когда чрезвычайная точность позволяет повысить дозу и уменьшить попадание излучения в окружающие ткани. Эти методы являются мощными инструментами, однако выбор подходящего варианта зависит от размера, расположения и особенностей конкретной опухоли, а не от того, является ли новая технология автоматически лучшим выбором.

Сочетание лучевой терапии с химиотерапией и иммунотерапией

Лучевую терапию часто сочетают с химиотерапией — такой подход называют химиолучевой терапией, — поскольку эти два метода могут усиливать действие друг друга: химиотерапевтические препараты нередко повышают чувствительность клеток к повреждению радиацией. При местнораспространенном раке шейки матки добавление химиотерапии на основе цисплатина к лучевой терапии улучшало выживаемость по сравнению с одной лучевой терапией. При раке головы и шеи крупный анализ, объединивший данные десятков исследований, показал, что добавление химиотерапии к лучевой терапии улучшает выживаемость; наибольшая польза наблюдалась, когда оба метода проводились одновременно, а не один после другого. Аналогичная картина отмечалась при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого: одновременное проведение химиотерапии и лучевой терапии давало лучшие результаты, чем последовательное.

В последнее время исследователи изучают сочетание лучевой терапии с ингибиторами иммунных контрольных точек — препаратами, которые снимают естественные ограничения способности иммунной системы атаковать рак. В исследованиях на животных лучевая терапия в сочетании сразу с двумя препаратами, блокирующими контрольные точки, вызывала более выраженную противоопухолевую иммунную активность, чем каждый из методов по отдельности. Это позволяет предположить, что такая комбинация задействует иммунные механизмы, которые ни один из методов самостоятельно не активирует. Однако это направление остается областью активных исследований, а не устоявшимся подходом к лечению большинства видов рака.

Может ли радиация воздействовать на опухоли, которых она не касается?

Иногда лечение одной опухоли, по-видимому, совпадает с уменьшением другой, расположенной в иной части тела и не подвергавшейся лечению опухоли. Это называют абскопальным эффектом. Ранние лабораторные исследования группы Sandra Demaria показали, что он зависит от нормально функционирующей иммунной системы: по-видимому, радиация предъявляет иммунным клеткам опухолевый материал таким образом, что те активируются, а затем распознают и атакуют рак в отдаленных участках. На практике этот эффект остается редким и непредсказуемым. Именно поэтому он стал важным стимулом для исследований комбинации с ингибиторами контрольных точек, описанной выше, а не явлением, на которое пациенты могут рассчитывать или ориентироваться при планировании лечения.

Оценка долгосрочных рисков

Воздействие радиации на ДНК недостаточно избирательно, чтобы полностью защитить все расположенные рядом здоровые клетки, и это может иметь долгосрочные последствия. Крупные популяционные исследования, в которых за пациентами с раком наблюдали в течение многих лет после лечения, выявили измеримое, но относительно небольшое повышение риска развития нового отдельного рака в ранее облученной ткани. Этот риск важно рассматривать в контексте: обычно он проявляется спустя много лет после лечения, касается меньшинства пациентов и должен сопоставляться с непосредственной пользой радиации в борьбе с исходным раком. Поэтому лучевая терапия остается стандартной частью лечения рака, а решение о ее применении онкологическая команда принимает индивидуально, оценивая эти компромиссы.

Выбор метода с учетом конкретного рака

Не в каждой ситуации нужна одна и та же стратегия лучевой терапии, и более интенсивное лечение не всегда лучше. При раннем раке молочной железы исследования, сравнивавшие более короткий курс с меньшим числом ежедневных сеансов, но с большей дозой за сеанс, с традиционным более длительным курсом, показали, что короткий вариант столь же эффективен и безопасен. Это изменило подход к лечению многих пациентов. У пациентов с ограниченным числом метастазов в головном мозге добавление сфокусированной радиохирургии к облучению всего мозга улучшало контроль облученных опухолей, но не увеличивало общую выживаемость по сравнению с одной радиохирургией в сочетании с облучением всего мозга. Это показывает, что локальный контроль опухоли и улучшение выживаемости не всегда идут рука об руку. Эти результаты подчеркивают более общий принцип: правильный подход к лучевой терапии зависит от типа рака, его расположения, распространенности и особенностей конкретного пациента. Такие решения принимают радиотерапевты, а не универсальное правило.